中華神經(jīng)科雜志 作者：趙冰 蓋紅 王勤周 趙翠萍 王翠蘭 李偉 焉傳祝 趙玉英
僅供學習交流，轉載請注明出處！
資料和方法
結 果
一、一般情況
3例患者均來自鄉(xiāng)村，例1發(fā)病前2周曾進食冷藏的“啤酒鴨”，例2未能追問出食用不潔食物史，例3經(jīng)常飲用未高溫加熱的羊奶。既往均無基礎疾病。
二、臨床表現(xiàn)（表1）
3例患者均為急性起病，初期表現(xiàn)為發(fā)熱（體溫38.2~40.0 ℃）、頭痛伴惡心、嘔吐等非特異性顱內感染癥狀。例1于發(fā)病第5天出現(xiàn)左側面部麻木、嗜睡，入院時體檢不合作，四肢有自主活動，右側巴賓斯基征（+），頸抵抗明顯，雙側克尼格征 （+）；發(fā)病第5天突發(fā)呼吸衰竭，急行氣管插管、呼吸機輔助通氣并行側腦室引流術。例2于發(fā)病第5天出現(xiàn)左側肢體活動不靈，第6天出現(xiàn)吞咽困難和小便潴留，入院體檢示雙眼雙向凝視性水平眼震，左側周圍性面癱，伸舌左偏，左側肢體肌力Ⅰ級，右側偏身痛覺減退，左下肢巴賓斯基征陽性，腦膜刺激征陰性；發(fā)病第6天突發(fā)呼吸衰竭，給予氣管插管、呼吸機輔助通氣。例3于發(fā)病第3天出現(xiàn)言語不清、吞咽困難，入院體檢示雙眼球左右凝視性水平眼震，左眼球外展不能，左側周圍性面癱，左側面部痛覺減退，左上肢及雙下肢肌力Ⅲ級，雙側巴賓斯基征（+），頸抵抗明顯，雙側克尼格征（+）；發(fā)病第8天突發(fā)呼吸衰竭，給予氣管插管、呼吸機輔助通氣。
表1 3例李斯特菌腦干腦炎患者的臨床及影像學表現(xiàn)
三、神經(jīng)影像學檢查
例1發(fā)病第5天顱腦CT示腦橋、左側小腦半球低密度灶，幕上腦積水（圖1），胸部CT未見明顯異常。例2發(fā)病第3天顱腦CT未見明顯異常，胸部C示右肺上葉少許炎癥；發(fā)病第10天顱腦MRI示延髓左側部至C3水平脊髓內片狀略長T1長T2信號， 增強掃描延髓病灶可見環(huán)狀強化（圖2）。例3發(fā)病第7天顱腦CT示延髓、腦橋、左側橋臂及小腦半球低密度影，胸部CT示雙肺炎癥并下葉肺不張；發(fā)病第10天顱腦MRI示延髓、腦橋、左側橋臂及小腦半球略長T1長T2信號；出院1年后復查顱腦MRI示上述病灶明顯吸收，左側延髓及橋臂萎縮（圖3）。
圖1 例1顱腦CT示腦橋、左側小腦半球片狀低密度影（A、B，箭頭），幕上腦積水（B、D）
圖2 例2顱腦及頸髓MRI示延髓左側至C3水平脊髓略長T1長T2信號（A、B、D，箭頭）；增強掃描延髓病灶可見環(huán)狀強化（C，箭頭）
圖3 例3顱腦MRI示延髓、左側腦橋、橋臂及小腦半球長T2信號（A、B，箭頭）；出院1年后復查病灶明顯吸收，左側延髓及橋臂萎縮（C、D，箭頭）
四、腦脊液檢查（表2）
3例患者入院當天均行腰椎穿刺檢查，初期腦脊液細胞數(shù)分別為416×106 /L、760×106 /L 及 793× 106 /L，早期均以中性粒細胞為主，治療后以單核或淋巴細胞為主；乳酸均明顯升高，分別為12.3 、12.0 及10.0 mmol/L；蛋白輕度升高，分別為0.76、0.57及 1.47g/L；糖和氯化物改變不明顯。3例患者腦脊液涂片均示革蘭陽性桿菌，腦脊液培養(yǎng)分別于入院后 第3~5天報告LM陽性。
表2 3例李斯特菌腦干腦炎患者的病原學及腦脊液特點
五、治療及轉歸（表1）
3例患者入院后均經(jīng)驗性給予地塞米松、阿昔洛韋、哌拉西林或三代頭孢菌素治療。腦脊液培養(yǎng)結果確診為LM感染后，根據(jù)藥敏實驗結果例1給予青霉素聯(lián)合美羅培南治療38d，痊愈，出院3個月隨訪無不適癥狀；例2給予青霉素聯(lián)合利奈唑胺治療51d，出院時有Ⅱ型呼吸衰竭，需無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，出院7個月后于睡眠中死亡，原因不明；例3給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療43d，出院時有Ⅱ型呼吸衰竭和吞咽障礙，需無創(chuàng)呼吸機輔助通氣和鼻飼飲食，出院6個月脫機成功但仍需鼻飼飲食。
討 論
李斯特菌屬目前有2個群7個種，其中LM致病力最強，也是唯一對人類致病的典型胞內寄生菌 。LM是一種革蘭陽性無芽孢桿菌，兼性厭氧，耐酸耐冷耐鹽，在4℃冰箱冷藏室仍能生長繁殖， 在自然界中廣泛存在，可侵染肉類、禽類、蛋類、海 產(chǎn)品、乳制品、蔬菜等食品，是食源性疾病的重要病原菌 。本文例1發(fā)病前進食的冷藏“啤酒鴨”，例3飲用的未高溫加熱的羊奶，極有可能為本次的感染源。
LM引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時大部分患者表現(xiàn)為腦膜炎，少數(shù)可累及腦實質，引起腦炎或腦膿腫，腦干腦炎是其中特殊而經(jīng)典的類型，約占9%~11%。與其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)LM感染容易發(fā)生于免疫功能低下的人群不同，LM腦干腦炎最常見于健康成人，男女患病率無明顯差別。目前認為，LM引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的途徑至少有兩種：（1）血源性傳播：細菌經(jīng)口進食后入血， 通過血液循環(huán)進入顱內，通過受體識別機制或以吞噬細胞為載體，穿越血? 腦屏障，引起腦膜炎或腦膜腦炎；（2）逆神經(jīng)傳播：動物病理研究顯示，LM可以通過內吞機制進入神經(jīng)然后經(jīng)三叉神經(jīng)逆行進入腦干，這似乎可以解釋LM腦干腦炎最容易侵犯腦橋及延髓的特點，其他腦神經(jīng)及脊神經(jīng)亦可作為LM入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑。
LM腦干腦炎臨床表現(xiàn)呈典型的雙相病程。初期表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等非特異性前驅癥狀，發(fā)病4d左右即相繼出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹、共濟失調、球麻痹、長束征、意識障礙等腦干小腦受累的表現(xiàn)，伴或不伴腦膜刺激征。90%的患者有腦神經(jīng)麻痹，以第Ⅶ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ腦神經(jīng)受累最為常見。本文例1有左側三叉神經(jīng)受累，例2有左側面神經(jīng)及舌下神經(jīng)受累，例3有左側三叉神經(jīng)、展神經(jīng)及面神經(jīng)受累。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)細菌感染不同，LM腦干腦炎進展迅速且常引起呼吸衰竭，約40%的患者會出現(xiàn)急性呼吸衰竭或呼吸驟停，這應該與其容易侵犯下位腦干有關。本文3例患者在發(fā)病5~8d內均出現(xiàn)了急性呼吸衰竭，提示臨床醫(yī)師應密切監(jiān)測患者的呼吸功能。
LM腦干腦炎患者初期的腦脊液細胞數(shù)增多程度不一，平均為（100~499）×106 /L，蛋白輕中度升高，平均為0.46~0.99 g/L，糖、氯化物改變不明顯， 腦脊液涂片陽性率僅14%，此時與病毒性腦炎難以鑒別。目前，LM感染的確診仍依賴于腦脊液或血培養(yǎng)結果，但前者陽性率僅42%，后者陽性率為62%，多次血培養(yǎng)可提高陽性率。本文3例患者的腦脊液和血培養(yǎng)結果均在送檢后3~5d報告LM陽性，其較長的培養(yǎng)周期并不利于本病的早期診治。腦脊液病原學高通量測序的逐漸普及，使常規(guī)涂片及培養(yǎng)陰性的患者得以最終確診，但因測序費用昂貴臨床尚未常規(guī)開展。最近的一項研究表明，腦脊液乳酸測定簡單、快速、廉價，其結果不受血乳酸水平的影響，以3.5mmol/L為界值，對于鑒別顱內細菌性和病毒性感染具有100%的敏感度和特異度。文中3例患者乳酸均明顯升高，大于10mmol/L。故筆者建議，急性進展的腦干病變伴腦脊液細胞數(shù)和乳酸明顯升高時，應及時啟動經(jīng)驗性抗LM治療。
早期顱腦MRI可清晰地顯示LM腦干腦炎病灶，以低位腦干（腦橋和延髓）、小腦及上頸髓受累最常見，病灶可沿白質纖維束向中腦、基底節(jié)及雙側大腦半球擴散，可呈斑片狀、結節(jié)狀或環(huán)狀強化，后者提示膿腫形成。例2病灶在延髓和上頸髓，增強延髓右側可見環(huán)狀強化。例3病灶在腦橋、延髓及小腦，治療后病灶明顯吸收。顱腦CT對于腦干和小腦的病變顯示欠佳，但對于病情危重不能及時行MRI檢查的患者仍有一定的診斷價值。例1發(fā)病第5天突發(fā)呼吸衰竭，急查顱腦CT示腦橋、小腦低密度影及幕上腦積水征象，遂及時給予了側腦室引流術。
目前，中樞神經(jīng)系統(tǒng)李斯特菌感染的治療尚缺乏大型的臨床隨機對照研究。根據(jù)動物實驗及目前積累的臨床經(jīng)驗，首選青霉素G（2400萬/d）或氨芐青霉素（成人12g/d，兒童100~300mg · kg -1 · d-1） ，同時聯(lián)合靜脈應用慶大霉素（240mg/d）有協(xié)同殺菌作用，注意監(jiān)測腎功能。對青霉素過敏者可以復方磺胺甲噁唑代替，總療程不少于6周 ?；颊卟∏槌Ｔ诳筁M治療2~7d 內明顯改善。當臨床難以與其他感染鑒別時，建議經(jīng)驗性抗LM治療，若臨床和影像學快速好轉則支持LM感染。頭孢菌素類對LM無效。萬古霉素僅在體外實驗顯示有效，臨床應用效果高度不一致，故不推薦常規(guī)應用 。美羅培南在動物實驗中證實有效，臨床應用經(jīng)驗較少 。利奈唑胺在LM腦干腦炎中有少數(shù)治療成功的病例報道 。本文3例患者病程中均合并了肺部感染，對例1給予青霉素聯(lián)合美羅培南，例2青霉素聯(lián)合利奈唑胺，例3美羅培南聯(lián)合萬古霉素，治療后3例患者神經(jīng)功能及腰椎穿刺指標均逐漸好轉。目前，地塞米松已常規(guī)用于細菌性腦膜炎的聯(lián)合治療，但其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)李斯特菌感染的應用價值尚不明確。少數(shù)報道顯示地塞米松的抗炎作用可改善LM腦干腦炎的臨床癥狀 ；但最近的一項隊列研究顯示，聯(lián)合應用地塞米松反而會降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)李斯特菌感染患者的生存率 。本文3例患者在敏感抗生素應用之前均已應用地塞米松，前期臨床病情均持續(xù)惡化。故筆者建議，若臨床不能排除LM腦干腦炎，在給予敏感抗生素治療前應盡量避免應用激素。
總之，當臨床有發(fā)熱、頭痛等顱內感染的前驅癥狀，數(shù)天內出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹、進展性腦干小腦病變、快速出現(xiàn)呼吸衰竭時應想到LM腦干腦炎的可能，若顱腦影像學提示腦干受累、腦脊液細胞數(shù)增多伴乳酸明顯升高時，應立即給予青霉素和慶大霉素進行經(jīng)驗性治療。LM腦干腦炎臨床誤診率高，其病死率高達51%，早期治療可將病死率降低至30%以下，但仍有61%的患者會有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，盡早啟動敏感抗生素治療對于改善患者預后非常關鍵。
