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基本信息
【英文商品名】Yervoy
【英文藥品名】Ipilimumab
【中文藥品名】易普利姆瑪
【生產(chǎn)廠家名】百時(shí)美施貴寶 Bristol-Myers Squibb
【靶點(diǎn)】CTLA-4
【上市時(shí)間】2011年3月25日
【存貯】貯存YERVOY需在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要凍結(jié)。避光保護(hù)小瓶。
簡(jiǎn)介：
美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局2011年3月25日批準(zhǔn)Yervoy(ipilimumab)治療晚期(轉(zhuǎn)移)黑色素瘤患者，最危險(xiǎn)類(lèi)型的皮膚癌。黑色素瘤是來(lái)自皮膚疾病領(lǐng)先死亡原因，按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所，在美國(guó)2010年估計(jì)新診斷68,130例黑色素瘤，而約8,700人死于此病。FDA的藥物評(píng)價(jià)和研究中心腫瘤藥品室主任Richard Pazdur, M.D.說(shuō)“晚期黑色素瘤是毀滅性的，對(duì)患者治療選擇非常少，既往沒(méi)有藥物延長(zhǎng)患者生命” 。Yervoy是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療明確證實(shí)用此治療轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者活得更長(zhǎng)。
Ipilimumab是一種CTLA-4（一種T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體）單克隆抗體。在正常情況下，T細(xì)胞的激活依賴(lài)于第一信號(hào)（抗原-抗體復(fù)合物的形成）和第二信號(hào)（B7介導(dǎo)的活化信號(hào)）雙活化。而CTLA-4與B7結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號(hào)并抑制T細(xì)胞活化。Ipilimumab可阻斷CTLA4與B7結(jié)合，從而去除免疫抑制效應(yīng)，并調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。
概述
PD-1 伊匹單抗注射液(YERVOY)（伊匹單抗）是一種重組人體單克隆抗體，能夠與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）結(jié)合。伊匹單抗是一種IgG1 kappa免疫球蛋白，其分子量約為148kDa。伊匹單抗是在哺乳動(dòng)物（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢）細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生的。
作用機(jī)理
CTLA-4是一種T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。伊匹單抗是一種單克隆抗體，它與CTLA-4結(jié)合，阻斷了CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。CTLA-4的阻斷能夠增加T細(xì)胞的活性和增殖，包括腫瘤浸潤(rùn)的效應(yīng)T細(xì)胞的活性和增殖。抑制CTLA-4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣能夠減少調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，這可能有助于T細(xì)胞響應(yīng)性的普遍提高，包括抗腫瘤免疫響應(yīng)。
1 適應(yīng)證和用途
PD-1 伊匹單抗注射液(YERVOY)是一種人類(lèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）阻斷型抗體，用于：
1、不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。
2、接受過(guò)全切手術(shù)，包括全部淋巴切除術(shù)的有超過(guò)1mm的局部淋巴結(jié)病理?yè)p害的皮膚黑色素瘤患者的輔助治療。
2 劑量和給藥方法
2.1 推薦給藥
1、不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤：
3mg/kg靜脈注射 超過(guò)90min，每3周注射一次，一共4次。
2、輔助黑色素瘤治療
10mg/kg靜脈注射超過(guò)90min，每3周注射一次，一共4次。隨后，10mg/kg，每12周注射一次，為期3年或直到證實(shí)疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性。
2.2 推薦劑量調(diào)整
（1）對(duì)任何中度免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)或癥狀性?xún)?nèi)分泌病變，停用YERVOY。對(duì)不良反應(yīng)(0–1級(jí))患者，完全或部分解決；和每天正在接受低于7.5 mg潑尼松或等同物患者，恢復(fù)每3周YERVOY劑量3 mg/kg，直至給予所有四次計(jì)劃劑量。
（2）下列任何情況永遠(yuǎn)終止YERVOY：
1）持續(xù)中度不良反應(yīng)或不能減低皮質(zhì)激素劑量至每天7.5 mg潑尼松或等同物。
2）對(duì)從首次劑量后16周內(nèi)不能完成完整治療療程。
3）嚴(yán)重或危及生命不良反應(yīng)，包括任何以下情況：
A）結(jié)腸炎有腹痛，發(fā)熱，腸梗阻，或腹膜征象；大便次數(shù)頻(超過(guò)基線7次或更多)，大便失禁，需要靜脈水化超過(guò)24小時(shí)，胃腸道出血，和胃腸道穿孔。
B）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) >正常上限5倍或總膽紅素>正常上限3倍
C）史-約綜合征，毒性表皮壞死，或皮疹合并全層厚皮膚潰瘍，或壞死，大皰或出血表現(xiàn)。
D）嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變，格林巴利綜合征，或重癥肌無(wú)力。
E）嚴(yán)重免疫介導(dǎo)反應(yīng)累及任何器官系統(tǒng)(如，腎炎，肺炎，胰腺炎，非-感染心肌炎)
F）免疫介導(dǎo)眼病對(duì)局部免疫抑制治療無(wú)反應(yīng)。
2.3 配制和給藥
（1）不要搖振產(chǎn)品。
（2）伊匹單抗注射液(YERVOY)是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，澄明至輕微乳光，無(wú)色至淺黃色液體，用于靜脈注射，其中可能含有少量的可見(jiàn)的半透明至白色，無(wú)定形伊匹單抗粒子。它供應(yīng)于單次使用的小瓶中，分別為50mg/10mL和200mg/40mL。每毫升含有5mg伊匹單抗。
配制溶液
（1）配制輸注前允許小瓶放置在室溫接近5分鐘。
（2）抽吸所需體積的YERVOY轉(zhuǎn)移至靜脈輸液袋內(nèi)。
（3）用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋制備，稀釋溶液最終濃度范圍從1 mg/mL至2 mg/mL。輕輕倒置混合稀釋。
（4）在冰箱貯存稀釋溶液(2°C至8°C)不超過(guò)24小時(shí)或在室溫(20°C至25°C)不超過(guò)4小時(shí).
（5）單瓶YERVOY應(yīng)一次使用完，剩余有YERVOY小瓶或空小瓶應(yīng)丟棄。
3 給藥指導(dǎo)
（1）YERVOY不要與其它藥品混合，或與其它產(chǎn)品輸注給藥。
（2）每次給藥后用0.9%氯化鈉注射液或0.5%葡萄糖注射液沖洗輸液器。
（3）歷時(shí)90分鐘，使用具有無(wú)菌，無(wú)熱源，低蛋白結(jié)合在線濾膜的輸液器輸注稀釋的溶液。
警告：免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)
PD-1 伊匹單抗注射液(YERVOY)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致命的免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。這些免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)可能涉及到任何器官系統(tǒng)；然而，最常見(jiàn)的嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)為小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎（包括中毒性表皮壞死松懈癥）、神經(jīng)病，及內(nèi)分泌病。大多數(shù)這些免疫介導(dǎo)性反應(yīng)最初出現(xiàn)在治療過(guò)程中；而另外一小部分則發(fā)生于PD-1 伊匹單抗注射液(YERVOY)停藥后的幾星期內(nèi)。
對(duì)于嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)性反應(yīng)，應(yīng)永久停用PD-1 伊匹單抗注射液(YERVOY)，并開(kāi)始全身性大劑量的進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療。
在基線和每次劑量開(kāi)始前，應(yīng)對(duì)患者小腸結(jié)腸炎、皮炎、神經(jīng)病，及內(nèi)分泌病的征兆及癥狀進(jìn)行評(píng)估，并且評(píng)價(jià)臨床生化指標(biāo)，包括肝功能測(cè)試、促腎上腺皮脂激素（ACTH）水平，及甲狀腺功能測(cè)試。
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