撰文 | 梁希同
責(zé)編 | 陳曉雪
● ● ●
試想，走進(jìn)一個四壁徒然的房間，就莫名感到舌根發(fā)苦，甚而周身俱感苦澀；若走進(jìn)另一個一摸一樣的房間，卻如沉浸幸福的海洋，無緣由地感到幸福。你將如何處之？
近日，一些果蠅就有了如此境遇。自然，耿直的果蠅們就留在幸福之屋再不愿挪窩了。
在這些果蠅身上究竟發(fā)生了什么呢？
美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所珍妮莉亞研究所（Janelia Farm）Ulrike Heberlein實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們利用光遺傳學(xué)(optogenetics)的手段，在果蠅的苦味感覺神經(jīng)(Gr66areceptor)表達(dá)一種能被紅光激活的陽離子通道蛋白(CsChrimson)。這紅光，果蠅本身可不見，但卻能激活他們的苦味感覺神經(jīng)。[1] 因此，房間里只要亮起紅光，置身其中的果蠅便會感覺到莫名的苦澀。
同理，只需找到表達(dá)幸福感的神經(jīng)，就能用一種果蠅看不見的神秘紅光來使他們感到幸福，從而對幸福之屋流連忘返。[1]
為什么要對果蠅做這樣的事呢？
故事或許當(dāng)從著名行為主義心理學(xué)家斯金納 (B. F. Skinner) 說起。1930年，他發(fā)明的斯金納箱揭示了所謂的操作條件反射，即動物（比如老鼠）在箱子中學(xué)會按動操縱桿來獲得食物獎賞。獎賞強(qiáng)化的行為主義思想或許未如斯金納所愿能夠解釋一切行為，但操作條件反射這一偉大的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)得到廣泛的應(yīng)用。
圖一：經(jīng)典斯金納箱，大鼠按壓操縱桿以獲得食物。
其中包括對斯金納箱的各種改造。
例如，Olds等人在1945年將食物獎賞換成了腦部電極刺激，以此來研究刺激哪些特定的腦區(qū)對于老鼠來說才是一種獎賞。[2]這一方法最終揭示了編碼獎賞信息的神經(jīng)環(huán)路：腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)多巴胺神經(jīng)向伏隔核(Nacc)與前額葉皮層投射。
圖二：小鼠瘋狂地按壓操縱桿來刺激自己的VTA腦區(qū)。[3]
或者將獎賞換成嗎啡等成癮性藥物，以此作為研究藥物成癮的模型。[4]
那么，能否把果蠅也放進(jìn)斯金納箱呢？
似乎很難為微小的果蠅量身定做微小的操縱桿。因此，研究者用果蠅看不見的紅光照亮一個長廊的一半。當(dāng)這個紅光能夠特異地激活表達(dá)幸福感的神經(jīng)時，果蠅就會主動選擇一直呆著由紅光的那一側(cè)，就像老鼠不斷按壓操縱桿獲得獎賞。
那么，給果蠅帶來幸福的神經(jīng)在哪里呢？
和哺乳動物一樣，一些多巴胺神經(jīng)元在果蠅中也編碼與獎賞有關(guān)的信息。[5]Ulrike Heberlein實(shí)驗(yàn)室之前的研究還發(fā)現(xiàn)一種釋放神經(jīng)肽NPF的神經(jīng)元也可能使果蠅產(chǎn)生幸福感。她們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雄果蠅向雌性求偶卻不斷被拒絕，灰心喪氣的雄果蠅就會借酒澆愁 ——酒精的作用主要是激活他們因失戀而一蹶不振的NPF神經(jīng)元。[6]
因此，當(dāng)研究者在果蠅的NPF神經(jīng)元表達(dá)能被紅光激活的陽離子通道蛋白，然后用紅光激活NPF神經(jīng)元時，果蠅便傾向于停留在有紅光的一側(cè)。
但是，這樣的現(xiàn)象還有另一種可能的解釋：果蠅到紅光一側(cè)便賴著不走可能是因?yàn)榈搅四抢锿染蛙浟?。為了測試紅光激活NPF神經(jīng)元時，果蠅是否有選擇站在哪一邊的自由，研究者做了非常巧妙的實(shí)驗(yàn)：
她們在這個走廊里放了雌雄兩只果蠅，雌果蠅會被紅光激活其苦味感覺神經(jīng)，所以她選擇躲到?jīng)]有紅光的一側(cè)；而雄果蠅則會被紅光激活其NPF神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有一半的雄果蠅選擇和異性呆在一起的幸福感（呆在沒有紅光的一側(cè)），而另一半的果蠅選擇神秘紅光帶來的幸福感。
反之，如果躲在沒有紅光的那一側(cè)的不是雌性而是雄性，則這些NPF神經(jīng)元會被紅光激活的雄果蠅就會選擇有紅光的一側(cè)。這就說明，果蠅選擇停留在有紅光的一側(cè)并非因?yàn)榧t光限制了他的離開，當(dāng)另一側(cè)有比紅光更大誘惑（雌果蠅）的時候，他們是可以離開紅光區(qū)，選擇在另一側(cè)停留的。
正如不同多巴胺神經(jīng)元有著不同的功能，只有一部分多巴胺神經(jīng)元與獎賞信息有關(guān)，NPF神經(jīng)元也可能有不同的功能。研究者經(jīng)過近一步細(xì)分，發(fā)現(xiàn)只有四到五個NPF神經(jīng)元能使果蠅產(chǎn)生幸福感。
北京大學(xué)饒毅教授對此研究評價道：“一般人看來，成癮是壞事，獎賞是好事，其實(shí)是一個硬幣的兩面?？茖W(xué)家對它們有長期興趣。一百年來，果蠅對生物醫(yī)學(xué)研究起了重要作用，特別是因?yàn)槿菀子闷溥z傳學(xué)研究參與生物學(xué)工程的基因。這篇文章的通訊作者，曾經(jīng)因?yàn)橛霉壯芯烤凭舾行远Q。她長期希望用果蠅研究成癮性，但她和其他人都難以得到果蠅能夠有成癮性的很強(qiáng)證據(jù)。這一研究，是她們長期努力的新一步?！?/p>
這一研究不僅揭示了特定的NPF神經(jīng)元在果蠅中參與了與獎賞和幸福感有關(guān)的神經(jīng)活動，也為進(jìn)一步研究果蠅的獎賞神經(jīng)環(huán)路提供了一個高通量的工具。而借由能夠精確操縱單個神經(jīng)元的果蠅遺傳學(xué)手段，進(jìn)一步的研究則有望解釋清楚這個獎賞神經(jīng)環(huán)路中每個神經(jīng)都分別有什么功能。
參考文獻(xiàn)
1.Shao, L., Saver, M., Chung, P., Ren, Q., Lee, T., Kent, C. F., & Heberlein,U. (2017). Dissection of the Drosophila neuropeptide F circuit using a high-throughput two-choice assay. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201710552.
2.Weeks, J. R. (1962). Experimental morphine addiction: Method for automatic intravenous injections in unrestrained rats. Science, 138(3537), 143-144.
3. Carlezon Jr, W. A., & Chartoff, E. H. (2007). Intracranialself-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation.Nature protocols, 2(11), 2987.
4. Olds J, Milner P (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol 47:419–427.
5. Liu C, et al. (2012) A subset of dopamine neurons signals reward forodour memory in Drosophila. Nature 488:512–516
6. Shohat-Ophir, G., Kaun, K. R., Azanchi, R., Mohammed, H., &Heberlein, U. (2012). Sexual deprivation increases ethanol intake in Drosophila. Science, 335(6074), 1351-1355.
