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乳腺癌一周資訊第24期，Taselisib+來曲唑克服內(nèi)分泌治療抵抗，增加HER陰性ER陽性乳腺癌客觀緩解，對早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者都有效！

本期提要

PR陰性乳腺癌女性，體重過高或過低均增加死亡風(fēng)險；
Taselisib+來曲唑，有效克服乳腺癌內(nèi)分泌治療抵抗；
Luminal A/B型乳腺癌，他莫昔芬降低轉(zhuǎn)移效果各異。

PR陰性乳腺癌女性，體重過高或過低均增加死亡風(fēng)險

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，不同乳腺癌之間的診斷、治療和預(yù)后可能會有很大的差異。之前曾有研究關(guān)注過孕激素受體（PR）狀態(tài)對于乳腺癌女性生存之間的關(guān)系。然而，既有研究認為BMI較高的女性、PR陰性的女性預(yù)后更差，也有研究認為體重指數(shù)（BMI）和PR狀態(tài)與預(yù)后無關(guān)。最近的研究則認為，PR陰性乳腺癌的女性只要體重不正常，生存預(yù)后可能就會變差！研究發(fā)表在《International Journal of Cancer》。

圖?1 研究共納入了3747例乳腺癌患者

這項來自加拿大的研究分析了1995-2010年間被診斷為非轉(zhuǎn)移性雌激素受體（ER）陽性的3747例侵襲性乳腺癌患者，根據(jù)其BMI情況分類為體重過輕（<18.5?kg>m²）、體重正常（18.5-24.9?kg/m²）、超重（25.0-29.9 kg/m²）或肥胖（>30.0 kg/m²）。同時通過免疫組織化學(xué)手段評估了其PR狀態(tài)，分為陰性與陽性。

圖?2 PR陰性乳腺癌患者體重不正常，死亡風(fēng)險增加

中位隨訪了5.9年之后的結(jié)果顯示，與PR陽性且體重正常的女性相比，PR陰性的女性只要體重不正常，相應(yīng)的生存預(yù)后就會變差，體重不足（HR 2.76, 95%CI 1.40-4.91）、超重（2.02, 1.43-2.81）和肥胖（2.51, 1.67-3.65）女性增加的全因死亡風(fēng)險在102%-176%不等，太瘦的女性更不容易在與病魔的斗爭中獲勝！分析乳腺癌特異性死亡風(fēng)險同樣出現(xiàn)了相似的結(jié)果。不過，PR陰性乳腺癌的女性如果能夠保持正常的體重，就不會有額外的死亡風(fēng)險。

研究指出，超重/肥胖女性的預(yù)后較差可能與這些女性絕經(jīng)后雌激素的生物利用度增加有關(guān)，同時過多的脂肪堆積也會引起各類生長因子的過度生成，最終促進了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。這一觀點已經(jīng)得到了之前研究以及薈萃分析的支持。

不過，體重不足的女性的預(yù)后變差顯然不能用這一機制來解釋。研究人員認為，體重不足的女性更可能出現(xiàn)嚴重的合并癥，如呼吸系統(tǒng)的疾病或惡病質(zhì)，減弱了她們免疫系統(tǒng)的功能，從而影響了她們的健康生存。此外，PR陰性的腫瘤無法抑制生長因子相關(guān)信號通路，相應(yīng)的腫瘤可能更具有侵襲性，因此生存預(yù)后更差。不過，PR和體重之間的聯(lián)系及其影響乳腺癌預(yù)后的具體機制還需要進一步探索。

Taselisib+來曲唑，有效克服乳腺癌內(nèi)分泌治療抵抗

70%的乳腺癌屬于雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性乳腺癌，內(nèi)分泌治療是其治療的基礎(chǔ)，但PI3K-AKT-mTOR通路的上調(diào)可能會導(dǎo)致這些患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生抵抗。PIK3CA抑制劑Taselisib可能會改善這些乳腺癌患者的預(yù)后，最近的LORELEI在HER2陰性、ER陽性的早期乳腺癌患者中證明了這一點。研究發(fā)表在《Lancet Oncology》。

圖?3 研究共納入了334名患者

這項多中心隨機雙盲安慰劑對照2期臨床試驗納入了來自全球85個中心的334名HER2陰性ER陽性絕經(jīng)后I-III期乳腺癌患者，166人接受了來曲唑+Taselisib治療，168人接受了來曲唑+安慰劑治療。在分別接受了持續(xù)16周的治療后接受手術(shù)，評估了患者在接受治療之后獲得完全客觀緩解、完全病理患者等情況，中位隨訪時間為4.9個月。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與來曲唑+安慰劑組相比，來曲唑+Taselisib組的客觀緩解率更高（39% vs 50%；OR 1.55, 95%CI 1.00-2.38；p=0.049）。在帶有PIK3CA突變的患者中，兩組之間的差異更為明顯（38% vs 56%；2.03, 1.06-3.88；p=0.033）。

圖?4 Taselisib改善了患者的客觀緩解

不過，兩組患者都極少獲得病理完全緩解，兩組之間沒有顯著的差異（2% vs 1%; 3.07, 0.32-29.85; p=0.37），在帶有PIK3CA突變的患者中結(jié)果也是如此（1% vs 0%; p=0.48）。

圖?5 Taselisib未改善患者的病理緩解

在安全性方面，Taselisib組最常見的3-4級不良反應(yīng)分別涉及胃腸道（8%）、感染（5%）以及皮膚-皮下組織（5%）；安慰劑組的3-4級不良反應(yīng)分別涉及血管（2%）、胃腸道（1%）和感染（1%）。相對而言，Taselisib組中感染和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生更多。

研究人員指出，本次研究的結(jié)果與之前在HER2陰性、ER陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的結(jié)果一致，進一步證明了Taselisib在新輔助內(nèi)分泌治療過程中，克服患者對內(nèi)分泌治療抵抗的作用。同時發(fā)表的評論文章則強調(diào)了Taselisib作為一種特異性更高的PIK3抑制劑，其毒性反應(yīng)較其他不加選擇的泛PIK3抑制劑更小的特點。

Luminal A/B型乳腺癌，他莫昔芬降低轉(zhuǎn)移效果各異

ER陽性的乳腺癌患者可能會在許多年之后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使用他莫昔芬治療能夠降低這一風(fēng)險。不過，對于Luminal A/B型乳腺癌患者而言，這一預(yù)防措施的效果不同。最近來自瑞典的研究就發(fā)現(xiàn)，Luminal A型乳腺癌患者有較高的長期遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，可以通過他莫昔芬降低這一風(fēng)險；Luminal B型乳腺癌患者有早期遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，他莫昔芬對風(fēng)險的抑制隨著時間逐漸減弱。研究發(fā)表在《JAMA Oncology》。

圖?6 研究共納入了462名STO-3試驗中的乳腺癌患者

這一研究二次分析了1976-1990年的STO-3試驗患者的數(shù)據(jù)。這一試驗中，共涉及183+153名Luminal A型以及64+62名Luminal B型的淋巴結(jié)陰性的絕經(jīng)后乳腺癌的患者，分別接受了至少2年的他莫昔芬治療或不接受內(nèi)分泌治療，期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者再次隨機接受了3年他莫昔芬治療或不接受治療，隨訪數(shù)據(jù)截止到2012年。

結(jié)果顯示，Luminal A/B型乳腺癌患者之間的遠處無復(fù)發(fā)間隔（DRFI）均具有顯著差異（p<0.001; p="">

圖?7 他莫昔芬能夠預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

Luminal A型乳腺癌患者能夠從他莫昔芬治療中獲得長期的益處，15年后的復(fù)發(fā)風(fēng)險能夠降低43%（HR 0.57, 95%CI 0.35-0.94）；Luminal B型乳腺癌的患者同樣能夠從中獲益，診斷后5年的風(fēng)險降低62%（0.38, 0.24-0.59），但效果隨著持續(xù)時間逐漸消失。

圖?8 他莫昔芬對Luminal A/B型乳腺癌的預(yù)防效果不同

研究人員指出，STO-3研究首次發(fā)現(xiàn)了Luminal A型乳腺癌患者可能在25年之后仍然存在出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而他莫昔芬則能夠持續(xù)降低這一風(fēng)險長達15年。

對于Luminal B型乳腺癌的患者而言，診斷后的前5年是發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的高危時期，如果不加治療，幾乎一半的患者會在此期間出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，但在5年之后，這一風(fēng)險就會降低。他莫昔芬同樣能夠在相當(dāng)程度上降低患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險，效果恰好能覆蓋最高危的前5年，而在診斷10年之后，是否接受他莫昔芬的轉(zhuǎn)移風(fēng)險已經(jīng)沒有區(qū)別。這一研究為不同的患者選擇合適的預(yù)防方案提供了重要的信息。

參考文獻

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：鯨魚

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