來源：國際糖尿病
已有多項研究提示，糖尿病患者心力衰竭（心衰）發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，且心衰患者中普遍存在胰島素抵抗、糖代謝異常等問題。因此，心衰是糖尿病患者不容忽視的重要臨床問題。而降糖藥物的心血管安全性也是近年來的關(guān)注焦點。2015年10月30日下午，第26屆長城國際心臟病學(xué)會議/亞太心臟大會的血糖論壇“糖尿病與心衰”專題中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院嚴曉偉教授和河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授圍繞這一專題的主題，報告了相關(guān)研究進展。
糖尿病患者的心力衰竭：被忽視的臨床問題
糖尿病與心衰：致命的交叉點 嚴曉偉教授指出，糖尿病與心衰是相伴而行的“殺手”，二者有共同的危險因素，心衰患者中普遍合并高血糖，糖尿病患者中的心衰患病率也很高。Gilbert RE等在2015年發(fā)表于Lancet的文中指出，糖尿病和非糖尿病患者的心衰風(fēng)險隨年齡增加而增加，且糖尿病患者的心衰風(fēng)險一直高于非糖尿病患者。VALUE研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心衰風(fēng)險并不低于心肌梗死。DIABHYCAR研究表明，合并心衰的2型糖尿?。═2DM）患者首次入院后1年左右的死亡率顯著高于無心衰的T2DM患者（36.4% vs. 3.2%）。多種作用機制導(dǎo)致了高血糖增加心衰風(fēng)險（圖1）。
圖1. 高血糖增加心衰風(fēng)險的可能機制
然而，心衰患者如合并糖尿病，預(yù)后更差。SAVE、VALIANT和CHARM研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心衰入院率約為非糖尿病患者的2倍。SOLVD研究顯示，合并糖尿病的心衰患者的生存率顯著降低。一項對48項研究中64個心衰風(fēng)險預(yù)測模型的綜述性研究，旨在確認與心衰風(fēng)險最相關(guān)的預(yù)測因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病是心衰死亡的強預(yù)測因子。
從降低心衰風(fēng)險看糖尿病患者的血糖控制策略 2015年發(fā)表的一項納入14項降糖藥物心血管安全性研究涉及95 502例糖尿病/糖尿病前期患者的薈萃分析表明，降糖治療對心衰的影響不同于主要不良心血管事件（MACE）。McMurray JJ于2014年發(fā)文強調(diào)，心衰入院是一種常見的影響糖尿病預(yù)后的重要心血管并發(fā)癥；一些降糖藥物有明確的增加心衰風(fēng)險證據(jù)，這也應(yīng)被看作是對心血管預(yù)后的不良影響；我們有理由相信，心衰應(yīng)該是新型降糖藥物心血管預(yù)后評估的重要組成部分。
從降低心衰風(fēng)險來看，糖尿病患者的血糖控制策略應(yīng)堅持的原則包括適度降糖、不增加體重。UKPDS研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，新診斷T2DM患者的心衰風(fēng)險降低16%。Gilbert RE等對ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究不同強度降糖方案與心血管風(fēng)險的薈萃分析結(jié)果顯示，強化降糖或許可降低心肌梗死風(fēng)險，但并未降低心衰風(fēng)險。Aguilar D等的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平與心衰死亡之間存在U型曲線關(guān)系，即血糖控制水平中等的死亡率最低，低血糖和高血糖的死亡風(fēng)險較高且相當(dāng)。一項薈萃分析表明，糖尿病患者的心衰風(fēng)險與體重增加相關(guān)，體重每增加1 kg，心衰風(fēng)險增加7.1%。
小結(jié) 糖尿病患者的心衰風(fēng)險高于常人。發(fā)生心衰的糖尿病患者、合并糖尿病的心衰患者的生存率均顯著降低。降糖藥物的心衰風(fēng)險應(yīng)得到與其他MACE同等重視。無論是否合并心衰，糖尿病患者的血糖控制均應(yīng)遵循適度降糖、不增加體重及心衰風(fēng)險的原則。
降糖藥物心血管安全性：心衰亞組
糖尿病患者選擇血糖控制策略的原則 郭藝芳教授講到，2015年發(fā)表的《糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》強調(diào)，心衰是降糖藥物心血管安全性的重要考慮因素之一?？傮w而言，降糖藥物需要有較好的心血管安全性，不會增加心血管疾病（CVD）風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，降糖藥物可能主要通過引發(fā)水鈉潴留、低血糖和增加體重誘發(fā)或加重心衰。因此，從降低心衰風(fēng)險來看，不引起水鈉潴留、適度降糖及不增加體重是糖尿病患者選擇血糖控制策略所應(yīng)堅持的原則。
不同降糖藥心衰風(fēng)險相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) 從作用機制來說，傳統(tǒng)的磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）以及較新的GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑類藥物，其發(fā)揮作用的最終機制均依賴于胰島素（直接或間接增敏、促泌）；二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑及SGLT-2抑制劑的作用不直接依賴胰島素途徑而發(fā)揮降糖作用。降糖藥的作用機制不同，對心血管結(jié)局試驗及心衰的影響可能有所不同。
1.胰島素依賴的降糖藥：Nichols GA等的回顧性研究顯示，胰島素治療顯著增加T2DM患者的新發(fā)心衰風(fēng)險。近年來的多項研究發(fā)現(xiàn)，TZDs可能增加T2DM患者的心衰或心血管死亡風(fēng)險。一項薈萃分析在127 555例患者中比較使用磺脲類、TZDs或DPP-4抑制劑治療的心衰風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)接受磺脲類治療的患者心衰入院風(fēng)險最高（P=0.014）。NAVIGATOR研究顯示，那格列奈不增加糖耐量減低患者的心衰入院風(fēng)險。另外，胰島素、TZDs、磺脲類和格列奈類藥物易引發(fā)低血糖和體重增加，且前兩者還可導(dǎo)致水鈉潴留而誘發(fā)心衰。從降低心衰風(fēng)險來看，這4類藥物不符合糖尿病患者血糖控制策略的要求。
ELIXA研究是首項發(fā)布的GLP-1受體激動劑心血管安全性研究，結(jié)果顯示利西拉來不增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險。SAVOR-TIMI 53研究及EXAMINE研究分別觀察到沙格列汀及阿格列汀不增加MACE風(fēng)險，但前者顯著增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險，后者治療的患者心衰入院風(fēng)險較安慰劑組有升高趨勢但未達統(tǒng)計學(xué)差異。鑒于此，2015年，F(xiàn)DA要求更新這兩種藥物的安全信息。TECOS研究結(jié)果顯示，西格列汀不增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險?？偨Y(jié)來看，GLP-1受體激動劑不明顯增加低血糖風(fēng)險，并可降低體重，但該類藥物證據(jù)較少，臨床使用率低。DPP-4抑制劑單用不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，對體重的影響為中性或增加；但幾項大規(guī)模隨機對照臨床研究結(jié)果顯示，該類藥物對糖尿病患者心衰風(fēng)險的影響不一。
2.非胰島素依賴的降糖藥：二甲雙胍說明書明確指出，二甲雙胍禁用于需藥物治療的充血性心衰。阿卡波糖單用不導(dǎo)致低血糖，并可減少餐前低血糖風(fēng)險，有效減輕體重。MeRIA7薈萃分析結(jié)果顯示，阿卡波糖降低T2DM患者的心衰絕對風(fēng)險達45%。ACE研究將進一步驗證阿卡波糖的心血管安全性及獲益，并提供降低糖代謝異?；颊逤VD風(fēng)險的策略中，餐后血糖下降所扮演的角色。2015年EASD公布的EMPA-REG OUTCOME研究顯示，降糖新藥empagliflozin可以顯著
