來源：皮科周訊
我們將為大家提供四期連載內(nèi)容，本文為第一期
摘要
本文總結(jié)和綜述了慢性自發(fā)性蕁麻疹的作用機(jī)制和推薦治療方法和其他治療方法的有效性數(shù)據(jù)，這些方法已獨立于治療結(jié)果進(jìn)行了測試。由于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和組胺在該病的病理生理學(xué)中的核心作用， H1抗組胺藥仍然是一線療法。然而，目前對該復(fù)雜疾病知識的了解也認(rèn)識到T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自身抗體的重要作用。因此，這些其他介質(zhì)的影響為治療進(jìn)一步提供了靶點。實際上，先前用于治療其他自身免疫和炎性疾病的藥物已經(jīng)在慢性自發(fā)性蕁麻疹中發(fā)揮作用，因此它是抗組胺藥治療無反應(yīng)患者的潛在治療選擇。
簡介
慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）通路的主要事件是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，并釋放組胺、白三烯、前列腺素和不同的炎癥介質(zhì)。隨后招募各種細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，以及細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶的分泌。臨床上，它導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，急性（風(fēng)團(tuán)伴皮膚水腫和瘙癢）和有時慢性癥狀。
在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的介質(zhì)中，組胺是最重要的一種。組胺是由組氨酸脫羧酶從L-組氨酸中合成的一種低分子量胺。它由遍布全身的各種細(xì)胞產(chǎn)生，其中包括肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，以及胃腸嗜鉻樣細(xì)胞和組胺能神經(jīng)元。
由于組胺對血管內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的快速活性，它的釋放可引發(fā)多種急性癥狀，即急性鼻炎、哮喘發(fā)作、過敏反應(yīng)和蕁麻疹。此外，組胺還顯著調(diào)劑慢性期炎癥事件。
組胺可能在慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）中的作用：
誘導(dǎo)細(xì)胞因子（IL-1a、IL-1b IL-6）和趨化因子（RANTES、IL-8）的分泌，這些細(xì)胞因子與細(xì)胞募集和炎癥改變有關(guān)；
誘導(dǎo)細(xì)胞收縮，合成前列環(huán)素和血小板活化因子，馮·維勒布蘭德因子和一氧化氮釋放，導(dǎo)致血管通透性增加和水腫形成；
內(nèi)皮細(xì)胞上組胺受體上調(diào)；
增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞趨化作用，增加ICAM-1，VCAM-1和P-選擇素等粘附分子的表達(dá)，引起粒細(xì)胞組織浸潤調(diào)節(jié);
將導(dǎo)致瘙癢的非髓鞘化C型纖維固定在HR1和HR4上。
CSU中的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞激活可以通過幾個存在爭議的非相互排斥的假設(shè)來解釋：
存在針對肥大細(xì)胞α亞基的高親和力IgE受體（FcεRIα）的自身抗體。將這些自身抗體固定到高親和力IgE受體上導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活化。有趣的是，似乎具有致病性的IgG亞類是IgG1和IgG3，二者都能夠激活補(bǔ)體C5a。然而，C5a通過固定其受體來刺激皮膚肥大細(xì)胞。肺或胃腸道肥大細(xì)胞不表達(dá)為C5a受體，這可能是CSU患者很少出現(xiàn)肺或胃腸道受累的原因；
存在針對自身抗原的免疫球蛋白E（IgE）。傳統(tǒng)思維認(rèn)為IgE參與肥大細(xì)胞活化需要通過抗原交聯(lián)FcεRIα-結(jié)合的IgE。然而，在無抗原的情況下，IgE似乎對小鼠肥大細(xì)胞具有多種作用，包括分化、增殖、存活和介導(dǎo)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而不是特指肥大細(xì)胞脫粒。這些IgE被認(rèn)為是高度細(xì)胞能的IgE。IgEs誘導(dǎo)肥大細(xì)胞產(chǎn)生和分泌細(xì)胞因子的能力各不相同。高細(xì)胞分裂素IgEs能有效誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對肥大細(xì)胞具有抗凋亡作用，而細(xì)胞分裂能較差I(lǐng)gEs對肥大細(xì)胞的誘導(dǎo)作用不強(qiáng)。有趣的是，CSU人群中抗甲狀腺過氧化物酶IgE和抗dsdna IgE水平高于健康人群。這些抗IgE藥物可能具有很高的細(xì)胞分裂能。
抗IgE抗體（IgG型）與其在肥大細(xì)胞上的受體結(jié)合。這些抗體表現(xiàn)為嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的組胺釋放特性，但它們在CSU中的作用尚不明確。實際上，CU患者中這些抗體的鑒定是不穩(wěn)定的，并且可能具有低特異性，因為它們存在于特應(yīng)性甚至健康受試者中。
過敏性毒素C3a和C5a與嗜堿性粒細(xì)胞上的受體相結(jié)合；
凝血酶和VIIa因子與肥大細(xì)胞上PAR（蛋白酶激活受體）相結(jié)合。
其中，通過自體血清皮膚試驗（ASST）證實了一種或多種循環(huán)組胺釋放因子參與CSU發(fā)病機(jī)理的可能性。事實上，在部分CSU患者中，當(dāng)自體血清再次注入皮膚時，可局部誘發(fā)蕁麻疹風(fēng)團(tuán)。
除肥大細(xì)胞外，嗜堿性粒細(xì)胞和組胺在CSU病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用，其他炎癥通路也與此相關(guān)，如抗組胺藥物耐藥和對其他抗炎或免疫抑制治療有反應(yīng)的患者。
02
CSU的治療
針對肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在CSU中的作用，已提出了若干治療方法。由于組胺的核心作用，抗組胺藥仍然是一線治療藥物。然而，由于治療CSU的常見困難，已經(jīng)測試了許多其他抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)劑治療，無論其結(jié)果是否陽性。其中一些通過隨機(jī)安慰劑對照試驗驗證，例如， H1抗組胺藥、抗白三烯藥、環(huán)孢菌素和奧馬珠單抗。這些治療方法在本文開頭已介紹。關(guān)于其他療法，未通過安慰劑對照試驗或軼事病例報告顯示療效。它們可分為3類：抗炎、免疫抑制和其他治療。本文回顧了CSU不同治療方法，包括其作用機(jī)制和療效數(shù)據(jù)。圖1總結(jié)了這些治療可能的免疫學(xué)靶點。
圖1. 慢性自發(fā)性蕁麻疹治療可能的免疫靶點
2.1 CSU主要治療方法（高水平證據(jù)）
因此，僅描述了進(jìn)行了良好隨機(jī)安慰劑對照試驗的療法。試驗推薦使用藥物包括H1抗組胺藥、抗白三烯、環(huán)孢菌素和奧馬珠單抗。關(guān)于H2抗組胺劑，目前僅有一項隨機(jī)安慰劑對照試驗，不推薦使用。
2.1.1 H1抗組胺藥
2.1.1.1 作用機(jī)制
H1抗組胺藥是HR1的反向激動劑。通過與它們的受體結(jié)合，使其穩(wěn)定下來，然后將其活性降低到基礎(chǔ)水平以下。
已證明H1抗組胺藥可降低哮喘患者的Th2免疫應(yīng)答（降低IL-4和IL-5的分泌），防止過敏原-特異性IgE的產(chǎn)生，減少嗜酸粒細(xì)胞增多浸潤并抑制巨噬細(xì)胞釋放IL-6和β-葡萄糖醛酸酶。
H1抗組胺藥還可抑制人淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中的NF-kB。
已證明第一代H1抗組胺藥（例如苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏、右氯苯那敏、羥嗪）的功效。但它們都具有鎮(zhèn)靜作用，可減少快速眼動睡眠，改變注意力和警惕性，削弱學(xué)習(xí)能力和降低工作效率。此外，它們涉及傳播事故。第一代H1抗組胺藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的作用類似于由酒精或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng) - 鎮(zhèn)靜劑如苯二氮卓類藥物產(chǎn)生的作用。
現(xiàn)在，2013年EAACI / GA2LEN / EDF / WAO指南以及2014年AAAAI / ACAAI聯(lián)合工作組推薦現(xiàn)代第二代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥（如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀、盧帕他定）作為治療CU的一線治療藥物。與第一代相比，它們很少甚至無鎮(zhèn)靜作用，且無抗膽堿能作用，具有持久的止癢作用，并且與其他藥物的相互作用很少。
2.1.1.2 H1抗組胺藥在慢性自發(fā)性蕁麻疹中的療效
一些隨機(jī)（安慰劑）對照試驗已證實了它們在CSU中的有效性。西替利嗪似乎比非索非那定更有效，左西替利嗪比地氯雷他定更有效。然而，在另一項研究中，盧帕他定似乎比西替利嗪更有效，左西替利嗪似乎比盧帕他定更有效。
有研究表明，對難以治療的CU，將比拉斯?。?0 mg）、地氯雷他定（5 mg）、左西替利嗪（5 mg）、非索非那定（180 mg）的用量增加至常規(guī)劑量的4倍安全有效。關(guān)于盧帕他定（10mg），一項研究顯示增加至常規(guī)劑量的4倍是安全的，但證實僅當(dāng)增加至常規(guī)劑量的2倍時治療CU真正有效。一項關(guān)于依巴斯汀的研究證實，依巴斯汀20mg治療CSU的效果優(yōu)于10mg治療效果。此外，依巴斯汀劑量高達(dá)推薦治療劑量的5倍未導(dǎo)致QTc間期的任何臨床相關(guān)變化。
2.1.2 抗白三烯素
2.1.2.1 作用機(jī)制
白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶合成的介質(zhì)。
扎魯司特和孟魯司特是白三烯受體的拮抗劑，齊留通是5脂氧合酶抑制劑。
白三烯是有效的生物活性介質(zhì)，已在哮喘、過敏性鼻炎和CU中發(fā)揮重要作用。
還已知白三烯對皮膚血管產(chǎn)生局部作用。Soter等人表明，由于小血管擴(kuò)張和隨后的水腫，在人皮膚中注射白三烯D4激動劑導(dǎo)致蕁麻疹風(fēng)團(tuán)。在豚鼠中用白三烯拮抗劑的研究顯示通過皮內(nèi)注射白三烯D4激動劑了抑制誘導(dǎo)的血管外滲。
由MediCool醫(yī)庫軟件王盼編譯
原文來自：Clinical Immunology 190 (2018) 53–63
