文/詹涓
砒霜，化毒為神藥
中藥里的化骨巨毒砒霜，民間稱為“鶴頂紅”的千古名毒，成為中醫(yī)治療白血病的神藥，且在急性髓性白血病中具有特效。
2018年1月， FDA表示已批準(zhǔn)Trisenox（三氧化二砷，arsenic rioxide，即大名鼎鼎的砒霜）注射液聯(lián)合維甲酸一線治療存在t(15;17)易位或PML/RARα基因表達(dá)的新確診低危成人急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)。Trisenox同樣的適應(yīng)癥在2016年11月已獲得歐盟EMA批準(zhǔn)。
APL是急性髓性白血病(AML)的一種特殊類型，可導(dǎo)致出血無法控制，曾被認(rèn)為是進(jìn)展最迅速的致命性白血病，若不治療，患者可能在幾小時或幾天內(nèi)死亡，在美國每年新確診人數(shù)約1500例，在歐洲每年約確診1500~2000例，而在中國的發(fā)病率約為0.23/10萬，多見于青壯年。
但因?yàn)檫@種藥物的出現(xiàn)，現(xiàn)在這種病幾乎已經(jīng)可以全部治愈。美國的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪50個月，初治低?；蛑形PL患者接受Trisenox聯(lián)合維甲酸治療的總生存率達(dá)到99%，且?guī)缀鯖]有復(fù)發(fā)。
這年6月，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》又發(fā)布了一條重磅研究，北大人民醫(yī)院黃曉軍教授團(tuán)隊(duì)證明，對于非高危急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，口服砷劑聯(lián)合全反式維甲酸方案，效果不劣于靜脈砷劑聯(lián)合ATRA 方案。這就意味著，在治療非高危急性早幼粒細(xì)胞白血病時，病人不需要接受化療，甚至也不用輸液，只需要在門診甚至家中口服藥物就可以進(jìn)行治療，一種曾經(jīng)最兇險的白血病，如今已經(jīng)可以獲得極為便利且有效的治療。
“繼承粉末”
治療它的特效藥三氧化二砷，俗名可能人們更熟悉些，那就是“砒霜”。
自然界的砷主要以雄黃(As4S4)和雌黃(As2S3)兩種形式存在，雄黃和雌黃加熱到一定溫度后，砷在空氣中被氧化三氧化二砷。古希臘人觀察到了這種聯(lián)系，因此將雄黃叫做“紅砷”，雌黃叫做“黃砷”，而把外觀為白色霜狀粉末的砒霜叫做“白砷”。
由于砒霜無色無味，而且只需要0.1-0.2克便能導(dǎo)致人腹痛、血便、急性腎衰竭而死，它也是許多個世紀(jì)以來最常見的毒藥。小說《金瓶梅》中，潘金蓮就是用砒霜毒死丈夫武大郎，古人常以銀針試毒，測試的便是不純砒霜里的硫化物。在古埃及、阿拉伯地區(qū)和古羅馬也有使用這種毒藥的記載。在19世紀(jì)的法國及一些歐洲國家，許多人選擇以砒霜來毒殺親人獲得遺產(chǎn)，所以它又被叫做“繼承粉末”。
即使是在自然環(huán)境中，長期暴露于低濃度砷環(huán)境也會增加皮膚瘤、肝癌、膀胱癌和肺癌的發(fā)病率，并有可能引起周圍神經(jīng)病變、心肌病和腎功能衰竭等癥狀。因此，無機(jī)砷也被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)和美國環(huán)境保護(hù)局列為致癌物質(zhì)。
不過，古人也在不斷探索如何將毒藥化為神藥。孫思邈在《備急千金要方》中就率先提出利用砒霜治療瘧疾（效果未知）。16世紀(jì)，煉金術(shù)士、有“毒理學(xué)之父”之稱的帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus)提出用砒霜治療梅毒，為了捍衛(wèi)自己常常在藥方里加上毒性極強(qiáng)的無機(jī)物，他還說過一句名言：“只有劑量決定一件事物不是毒藥。”崇禎五年（1632年），一位名叫陳司成的醫(yī)家寫出了《霉瘡秘錄》一書，詳細(xì)介紹了如何用砒霜和汞治療梅毒。
18世紀(jì)，一個叫托馬斯·福勒(Thomas Fowler )的美國醫(yī)生配制了一種基于碳酸氫鉀的砒霜溶液，將其命名為“福勒溶液”。這種溶液曾經(jīng)被許多醫(yī)生按照經(jīng)驗(yàn)方法醫(yī)治過多種疾病，包括在1878年，被美國波士頓城市醫(yī)院的醫(yī)生用于治療白血病。到了20世紀(jì)30年代，砒霜在治療慢性骨髓性白血病(CML)中也取得了良好療效。1910年，德國化學(xué)家保羅·埃爾利希(Paul Ehrlich)合成了一種叫“砷凡納明”的有機(jī)砷化合物，用來治療梅毒和錐蟲病，并因此獲得諾貝爾獎。
可以看出，人們自古便對砒霜的毒性和藥用價值有著強(qiáng)烈的好奇，而在一些民間驗(yàn)方中，它也確實(shí)產(chǎn)生了效果，因此開始慢慢走進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的研究領(lǐng)域。
哈醫(yī)大醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的民間治癌偏方？
三氧化二砷用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，可以說功勞最大的應(yīng)屬哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，不少人為之默默付出貢獻(xiàn)，甚至獻(xiàn)出了生命。
1969年，哈醫(yī)大一院赴黑龍江省林甸縣巡回醫(yī)療，普外科趙廷忠教授意外地發(fā)現(xiàn)，一位他曾經(jīng)放棄治療的食道癌晚期患者病狀竟然有了極大的改善。這件事引起了他的好友、同隊(duì)藥劑師韓太云的注意。經(jīng)他們了解，得知患者服用了由蟾毒、輕粉（氯化亞汞）和砒石（即三氧化二砷）組成的民間驗(yàn)方。（由于事隔多年，許多當(dāng)事 人已經(jīng)去世，細(xì)節(jié)不可考，另有一說是藥方由黑龍江省醫(yī)院的榮秀成藥師在民間收集所得。）
不久后，韓太云藥師便開始在哈醫(yī)大一院研發(fā)這種藥，在1971年3月，他制成了三氧化二砷與氯化亞汞含量為100∶1的注射液，制成肌肉與靜脈注射液，并根據(jù)研發(fā)的日期，將該藥命名為“713注射液”，也稱“癌靈1號”注射液。
當(dāng)時的中國缺醫(yī)少藥，“癌靈1號”研發(fā)成功后，很快成為治療腫瘤的廣譜藥物，1972年，原哈醫(yī)大一院檢驗(yàn)科暫調(diào)到普內(nèi)科的金鎮(zhèn)靜醫(yī)生，使用“癌靈1號”和6-巰嘌呤等治療了第一位APL患者董富芝。當(dāng)時效果不佳，這位女性患者中斷治療出院。但一兩年后，她神奇般的恢復(fù)如常，之后結(jié)婚生子，長期生存。此事引起了當(dāng)時的院長金弘久及血液病專家關(guān)繼仁教授的重視，關(guān)繼仁馬上安排了王守仁醫(yī)生開始做臨床研究，經(jīng)過一年左右的研究，1973年3月在《黑龍江醫(yī)藥》上發(fā)表了《“癌靈注射液”治療6例白血病初步臨床觀察》全部6例病人的癥狀都得到了緩解。這便是關(guān)于砒霜治療白血病的最早論文。
在接下來的幾年時間里，哈醫(yī)大一院團(tuán)隊(duì)的一大批醫(yī)生對“癌靈1號”的療效和機(jī)制進(jìn)行著持續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)該藥在治療急性粒細(xì)胞性白血病方面緩解率較高，而且存活時間較長。
一些研究者為此付出了生命的代價。因?yàn)殚L期在砷汞暴露和苯彌漫的環(huán)境下工作，部分藥師出現(xiàn)了慢性中毒的癥狀。在80年代期間，哈醫(yī)大一院中草藥研究室先后有三位藥劑師英年早逝，當(dāng)中便包括了年僅58歲的韓太云。
但需要指出的是，在70-80年代，對砒霜治療白血病仍然停留在較為粗淺的認(rèn)識上，既沒有確認(rèn)“癌靈1號”的有效成份是什么，也不確定它是否應(yīng)該與中藥聯(lián)合使用。在1985年，哈醫(yī)大一院的張亭棟教授等使用“癌靈1號”結(jié)合中醫(yī)辨證治療及化療對多種白血病進(jìn)行了治療研究，總體上完全緩解率較低，僅為26%左右，所以這種治療思路并沒有引起國際乃至中國醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。
直至1992年，哈醫(yī)大一院的張鵬團(tuán)隊(duì)首次將三氧化二砷單體直接同APL單病聯(lián)系在一起，并從1995年6月開始，在國內(nèi)外率先發(fā)表了3篇論文。這被認(rèn)為是最接近規(guī)范化臨床試驗(yàn)所取得的單藥治療及隨訪結(jié)果臨床論文。
首個中藥抗癌藥走向國際
在進(jìn)行了規(guī)范化的試驗(yàn)，并對三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的機(jī)理研究做出了貢獻(xiàn)后，這種療法終于開始獲得國際社會的關(guān)注。
1996年8月1日，美國《血液》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于砒霜能有效誘導(dǎo)急粒性白病細(xì)胞凋亡的文章，提到將砒霜溶于葡萄糖注射液，對15例白血病復(fù)發(fā)病人進(jìn)行治療后，其中14例達(dá)到了完全緩解，甚至還有一小部分患者體內(nèi)徹底找不到癌細(xì)胞的蹤跡了。
這篇論文中出現(xiàn)了許多重量級研究者的名字，包括上海第二醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所的陳國強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，上海血液研究所的陳竺、王振義、陳賽娟團(tuán)隊(duì)，以及來自哈醫(yī)大一院的張鵬、張亭棟等臨床醫(yī)生。這期《血液》雜志將這一實(shí)驗(yàn)的圖片選為雜志的封面；第二天，美國《科學(xué)》雜志發(fā)表了相關(guān)的專題新聞。
美國著名的紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MemorialSloan-Kettering Cancer Center）的小雷蒙德·瓦雷爾(Raymond P. Warrell, Jr.)博士在獲知中國這一科研成果后，在1997年迅速與康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開始對這一藥物進(jìn)行研究。他參考了中國的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，之后又根據(jù)患兒的體重對劑量加以調(diào)整，在美國先后組織了1期和2期臨床試驗(yàn)，獲得了巨大成功。
1998年，他和團(tuán)隊(duì)在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表論文，介紹稱給常規(guī)化療后復(fù)發(fā)的12例APL病人使用三氧化二砷，觀察到11例完全緩解，其機(jī)理可能和細(xì)胞部分分化和細(xì)胞凋亡有關(guān)。
從此，這種藥物被真正廣泛地應(yīng)用于癌癥治療。砒霜治療APL，這一思路在中國，由主要以哈醫(yī)大一院的醫(yī)生和藥劑師團(tuán)隊(duì)反復(fù)嘗試摸索了27年之久，但直到有了權(quán)威醫(yī)院和醫(yī)學(xué)期刊作為背書，國際醫(yī)學(xué)界才終于開始接受了它的療效。
此后，對于砒霜的研究和利用還在一路高歌猛進(jìn)。
2000年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)三氧化二砷（砒霜）注射液上市，作為急粒性白血病的二線藥物。
2004年4月11日，張亭棟在美國申請的專利在美國拿到授權(quán)。
2009年4月，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院和瑪麗醫(yī)院團(tuán)隊(duì)等在美國申請的口服砒霜專利獲得批準(zhǔn)，口服砒霜成為首個完全由香港研發(fā)的處方藥物。
以陳竺（前衛(wèi)生部長）、陳賽娟和王振義（中國工程院院士）為代表的國內(nèi)科研工作者開展了三氧化二砷治療APL的分子機(jī)制學(xué)研究，揭示出癌蛋白PML-RAR是砷劑治療APL的直接藥物靶點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷能直接靶向癌蛋白PML-RAR，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化和多聚化。而癌蛋白的降解最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡，這就使得APL可以從根本上被治愈。
王振義與陳竺教授的研究，推進(jìn)了另一個癌癥藥物全反式維甲酸的發(fā)明。這個發(fā)明使砒霜在治療急性早幼粒型白血病上，找到了新的利器?，F(xiàn)在，砒霜聯(lián)合結(jié)合全反式維甲酸，已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)的急性早幼粒型白血病的標(biāo)準(zhǔn)療法，有99%的患者能夠被成功治愈！
全反式維甲酸與砷劑的結(jié)合有效治療白血病，是一次中西醫(yī)為數(shù)不多的成功結(jié)合。2000年，該研究獲得國家自然科學(xué)獎二等獎。陳竺教授在國際權(quán)威期刊《Cell》講述了研發(fā)過程：實(shí)踐“以毒攻毒”的想法似乎有些投機(jī)取巧，但如果找對方向，嚴(yán)謹(jǐn)仔細(xì)，你可能取得最令人振奮的成功。
砒霜除了被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療APL外，還有多項(xiàng)針對其他實(shí)體瘤和血液瘤的臨床研究正在進(jìn)行之中。
單用或聯(lián)用其他藥物治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)，臨床研究已初步證明聯(lián)用的有效性。三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺和維甲酸治療骨髓增生異常綜合征(MDS)也顯示出臨床療效。
另外，三氧化二砷治療各種實(shí)體腫瘤，包括膀胱癌、膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、生殖細(xì)胞腫瘤、肺癌和黑色素瘤也在研究之中。聯(lián)用化療藥在骨肉瘤和尤文肉瘤中已經(jīng)顯示出一定的治療作用。
誰發(fā)明了治療APL的三氧化二砷？
這一問題在20多年間一直存有爭議。
哈醫(yī)大一院張亭棟教授曾在2001年獲得《紐約時報(bào)》的報(bào)道，饒毅教授在2011年發(fā)表文章《中藥的科學(xué)研究豐碑》，盛贊屠呦呦和張亭棟教授在各自領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，在國際和國內(nèi)社會，他似乎都被認(rèn)為是該療法的主要發(fā)明人。
但在哈醫(yī)大醫(yī)院內(nèi)部，對這一點(diǎn)始終存在爭議。2013年，該院的張鵬教授親自在“科學(xué)網(wǎng)”上發(fā)表數(shù)篇博文，指出該專利在申報(bào)時事實(shí)上是以他的文章作為依據(jù)?；蛟S正是因?yàn)榇?，張亭棟教授?996年在美國申請的專利，歷經(jīng)8年方獲授權(quán)，8年后則因不交專利費(fèi)而在美國失效。
而院內(nèi)一些親歷者也認(rèn)為，按照國際慣例，將民間老中醫(yī)的藥水改制為水針劑的韓太云藥劑師最符合發(fā)明人的資格。
種種爭論，大體折射出當(dāng)年中國科學(xué)界對于專利的保護(hù)意識不強(qiáng)。此種亂象，在如今恐怕不會再現(xiàn)。
