免疫是多細胞動物一項重要生存能力，人類對免疫的認識歷史漫長，但長時間沒有突破。人類史上一個典型的例子是中國宋代的人痘技術和歐洲的牛痘技術。
癌細胞群落之所以可以發(fā)育成熟壯大需要有一個重要的基礎措施，逃避宿主的免疫打擊。目前已知：癌細胞群落之所以可以形成在于其在局部微環(huán)境構建了一個免疫抑制或稱為免疫耐受的微環(huán)境。
當前針對癌癥類疾病已經(jīng)有2種治療方法效果顯著：一種是免疫檢查點調(diào)節(jié)劑（PD1/PDL-1/CTLA4），一種是安裝定制捕捉特定抗原的T細胞療法（CART-T）。這兩種療法一改以往免疫療法的極度不確定性，稱為人類深入理解抗腫瘤免疫的窗口。
20世紀以來, 免疫學研究取得了許多重大進展, 并為人類的生命與健康做出了巨大貢獻。本文整合有關資料, 簡要介紹諾貝爾生理或醫(yī)學獎中與免疫學有關獲獎者及其杰出成就：
1901年德國人貝林發(fā)明血清療法（主動免疫治療）
艾米爾·馮·貝林（Emil Von Behring）
德國細菌學家和免疫學家,因研制治療白喉、 破傷風的血清療法, 獲得1901年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。貝林通過研究證實, 白喉和破傷風都是由各自病原體分泌的毒素引起, 還發(fā)現(xiàn)如果在實驗動物體內(nèi)注射這類毒素,動物血清中就會產(chǎn)生一種可以中和毒素的物質(zhì)。他將這類物質(zhì)命名為“抗毒素”。據(jù)此, 他成功研制了白喉和破傷風的免疫血清, 將這種血清注射到動物和人體內(nèi)后, 可獲得免疫力。貝林創(chuàng)造的血清療法挽救了無數(shù)人的生命,被譽為血清療法的創(chuàng)始人。
1905年德國人科赫因研究結(jié)核病成名，創(chuàng)立簡明的科赫原則，奠定了病原生物學的基礎。
羅伯特·科赫（Robert Koch）
德國細菌學家, 因?qū)Y(jié)核病的研究而獲得1905年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎?？坪瞻l(fā)現(xiàn)了結(jié)核桿菌及其傳染途徑,指出結(jié)核病患者是最主要的散布源, 并提出用結(jié)核菌素治療結(jié)核病。他還研究出避免結(jié)核桿菌死亡的傳代培養(yǎng)法, 為此后研制預防結(jié)核病的卡介苗創(chuàng)造了條件。
1908年德國人最先提出抗體免疫的原理與1984年杰尼的免疫理論呼應；俄國人發(fā)現(xiàn)吞噬細胞。
保羅·埃利希（Paul Ehrlich）和伊拉·伊里奇·梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov）
埃利希是德國免疫學家, 早期從事生物染料的研究, 成果顯著。他發(fā)明了多種染色方法, 并通過對不同組織的染色,鑒定并新發(fā)現(xiàn)了多種細胞, 并將生物染料用于疾病的治療。從1890年起, 埃利希的研究重點轉(zhuǎn)向免疫學, 他對日后免疫學的發(fā)展做出的最大貢獻有兩個: 一是提出了體液免疫的“側(cè)鏈學說”, 認為一個產(chǎn)生抗體的細胞表面可以表達多種不同的側(cè)鏈（抗體分子）, 如果抗原與其中某種側(cè)鏈特異性結(jié)合,將誘導細胞合成更多的該種側(cè)鏈, 側(cè)鏈從細胞表面脫落即成為血清中的抗體; 二是合成了化學藥物砷凡納明（商品名也稱“606”）, 先后治愈了昏睡病和梅毒。他也因此被譽為化學療法的先驅(qū)。埃利希由于在免疫學方面的廣泛貢獻而獲得1908年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
俄國科學家梅契尼科夫的主要貢獻是發(fā)現(xiàn)了吞噬細胞, 建立了細胞免疫的'吞噬學說', 認為機體中吞噬細胞吞噬異物和抗原是免疫的主要途徑, 他因此與埃利希共同獲得1908年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。但是埃利希的體液免疫理論和梅契尼科夫的細胞免疫理論都具有局限性和片面性, 而這兩大學派之爭也曾一度阻礙了免疫學的發(fā)展。
1913年法國人注意到過敏現(xiàn)象。
查爾斯·羅伯特·里歇（Charles Robert Richet）
法國生理學家和醫(yī)學家,因發(fā)現(xiàn)和研究過敏反應, 獲得1913年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他通過反復試驗, 認識到免疫不僅是對機體的保護作用, 也會使機體產(chǎn)生病理反應甚至死亡, 這種反應是機體對抗原性物質(zhì)敏感性增強的結(jié)果,是免疫過度的表現(xiàn)。他把這種現(xiàn)象稱為“過敏”。里歇的研究突破了傳統(tǒng)觀念, 極大地推動了免疫學的發(fā)展。
1919年比利時人發(fā)現(xiàn)血液中的補體，沒有補體抗體不能發(fā)揮溶菌作用。
朱爾斯·博爾德特（Jules Bordet）
比利時細菌學家和免疫學家, 因?qū)ρ逯忻庖咭蜃拥难芯?獲得1919年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。博爾德的主要貢獻是在血清中發(fā)現(xiàn)了被稱為'補體'的熱敏感素和補體結(jié)合性抗體; 證實抗原抗體復合物能吸附補體,抗體只有在補體存在下才發(fā)揮溶菌和溶細胞作用。他還發(fā)現(xiàn)了百日咳桿菌, 并成功制備了百日咳菌苗。博爾德特的研究奠定了體液免疫學和血清學的基礎。
1930年美國人發(fā)現(xiàn)血型，為安全輸血創(chuàng)造的基礎，也是抑制免疫的基礎。
卡爾·蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）
美國醫(yī)學家, 因發(fā)現(xiàn)人類血型（即紅細胞表面抗原）,獲得1930年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1901年, 蘭德斯坦納發(fā)現(xiàn)人類血液按紅細胞和血清中不同的抗原抗體可將血液分成A、B、C（后稱O）三型, 并推斷血型可以遺傳。隨后他還發(fā)現(xiàn)了半抗原和M、N等血液因子。蘭德斯坦納的成果不僅為安全輸血和治療新生兒溶血癥提供了科學指導,還大大促進了免疫學、病理學、法醫(yī)學等學科的發(fā)展。
1945年英國人發(fā)現(xiàn)了細菌之間的免疫機制：抗生素后來被廣泛應用，包括抗腫瘤。
亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）、恩斯特·鮑里斯·錢恩（ErnstBoris Chain ）和霍華德·弗洛里（Howard Florey）
3人都為英國醫(yī)學家,因發(fā)現(xiàn)青霉素及其對多種傳染病的療效, 共同獲得1945年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。青霉素具有強大的殺菌作用, 對肺炎、 腦膜炎、 敗血癥、 淋病等許多疾病都有顯著療效。青霉素的發(fā)現(xiàn)和制取是科學史上的一項奇跡,是二戰(zhàn)期間與雷達和原子彈并駕齊驅(qū)的三項重大發(fā)現(xiàn)之一。
1951年南非人研制黃熱病毒疫苗。
馬科斯·泰勒（Max Theiler）
南非病毒學家, 因?qū)S熱病及其預防方法的研究,獲得1951年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。泰勒以無畏的科學獻身精神在自己身上注射稀釋的病毒, 發(fā)現(xiàn)黃熱病病毒可以嚴重損害人的內(nèi)臟和神經(jīng)系統(tǒng)。他隨后用組織培養(yǎng)法在雞胚組織中成功研制出大量減毒疫苗,使非洲、美洲人民解除了黃熱病的威脅。
1952年美國人發(fā)現(xiàn)鏈霉素。
希爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）
美國微生物學家,他發(fā)現(xiàn)了鏈霉素, 對結(jié)核病的防治產(chǎn)生了巨大影響, 并促進了一系列抗生藥物的涌現(xiàn), 他因此獲得1952年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
1957年瑞士人發(fā)現(xiàn)抗過敏藥物。
達尼埃爾·博韋（Daniel Bovet）
瑞士裔的意大利藥理學家，他在肌肉松弛劑方面有進展并首次合成抗組胺藥物。博韋出生于瑞士的納沙泰爾。他是少數(shù)以世界語為第一語言的世界語母語者。達尼埃爾·博韋是一位瑞士裔的意大利藥理學家。1957年，他被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，以表彰他在肌肉松弛方面的進展和首次合成抗組胺的成就。
1960年澳大利亞人研究免疫耐受（抑制免疫和抗癌免疫基礎）。
弗蘭克·麥克弗蘭·伯內(nèi)特（Frank Macfarlane Burnet）和彼得·布賴恩·梅達沃（Peter Brian Medawar）
伯內(nèi)特是澳大利亞病毒學家和免疫學家, 他提出了獲得性免疫耐受理論, 認為免疫系統(tǒng)對自身組織的'自我識別'發(fā)生在胚胎期的適宜階段,在此階段向胚胎注射外來抗原并不會產(chǎn)生排斥, 這是因為機體將外來抗原識別為自身成分, 表現(xiàn)出同樣的耐受性的結(jié)果。他還提出了抗體生成的理論, 即抗體在有效抗原從體內(nèi)消失后很長時間內(nèi)仍然繼續(xù)產(chǎn)生。1957年,伯內(nèi)特提出了“獲得性免疫的克隆選擇學說”: 正常個體有一整套能與所有抗原決定簇起反應的淋巴細胞系,在胚胎期, 凡是能與自身抗原起反應的細胞系, 因接觸自身抗原而被抑制; 出生后, 未被抑制的細胞系與相應抗原接觸可以增殖并分化成抗體生成細胞; 而在胚胎期被抑制的細胞,經(jīng)再次刺激后會激活, 導致自身免疫病（如移植排斥）的發(fā)生。伯內(nèi)特的發(fā)現(xiàn)不僅解釋了臨床上移植排異反應的原因, 而且使免疫學沖出了抗感染的狹小范圍, 進入了機體識別“自我”與“非我”的現(xiàn)代免疫階段。
英國醫(yī)學家梅達沃通過試驗, 證明了伯內(nèi)特學說的正確性, 兩人因發(fā)現(xiàn)了獲得性免疫耐受理論, 共同獲得1960年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
1972年美國人研究發(fā)現(xiàn)抗體結(jié)構。
杰拉德·M·埃德爾曼（Gerald M.Edelman）和羅德尼·羅伯特·波特（Rodney Robert Porter）
前者是美國醫(yī)學家, 后者是英國免疫學家, 兩人因發(fā)現(xiàn)了抗體的化學結(jié)構而共同獲得1972年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們證實:抗體是由四條多肽鏈（兩條輕鏈和兩條重鏈）組成的“Y”形結(jié)構, “Y”的每個分支由重鏈的上半部和輕鏈組成, 是抗原的結(jié)合部位; “Y”的下半部分則由重鏈的下半部組成;多肽鏈間有二硫鍵相連。這是免疫學中的又一重大成就。
1977年一個柔弱的美國女子開發(fā)了一種微量物質(zhì)檢測技術。
羅莎琳·耶洛（Rosalyn Yalow）
美國物理學家和醫(yī)學家, 因發(fā)明放射免疫分析法（RIA）而與分離、合成、 鑒定下丘腦激素的吉爾曼和沙里共同獲得1977年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。耶洛夫人將放射性同位素示蹤技術與免疫學結(jié)合, 創(chuàng)立了放射免疫分析法（RIA）, 使得血液或其他液體中生物性和藥物性物質(zhì)的微小濃度的測定極為靈敏、易行。
1980年美國人，一個從事科學的富商，曾任哈佛癌癥研究所掌門，MHC/HLA。
巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset）
貝納塞拉夫是美國醫(yī)學家和免疫學家, 主要貢獻是在研究器官移植排斥現(xiàn)象時, 發(fā)現(xiàn)了MHC（主要組織相容性復合體）中的免疫應答基因（Ir）,指出免疫現(xiàn)象由此基因所控制, 將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的,即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區(qū)域, 這一區(qū)域被稱為主要組織相容性復合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發(fā)現(xiàn)了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因,即相當于小鼠的H基因; 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。3人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎, 并共同獲得1980年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
CD45分子在所有白細胞上都有表達，稱為白細胞共同抗原（leukocyte common antigen,LCA)。CD45由一類結(jié)構相似，分子量較大的跨膜蛋白組成，廣泛存在于白細胞表面，其胞漿區(qū)段具有蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的作用，能使底物P56lck和P59fyn上酪氨酸脫磷酸而激活，在細胞的信息傳導中發(fā)揮重要作用，CD45是細胞膜上信號傳導的關鍵分子，在淋巴細胞的發(fā)育成熟，功能調(diào)節(jié)及信號傳遞中具有重要意義，CD45的分布可作為某些T細胞亞群的分類標志。
根據(jù)T細胞表達的CD45分子的類別不同，可將人類T細胞分為CD45RA+初始T細胞和CD45RO+記憶T細胞。
CD45RO+記憶T細胞
1984年現(xiàn)代免疫學之父丹麥裔美國人杰尼提出抗體產(chǎn)生學說，比他諾貝爾獎更傳奇的是他青年時代的愛情及為愛情的獨身主義。德國人和丹麥人聯(lián)合開發(fā)了單克隆抗體技術。
尼爾斯·K·杰尼（Niels K.Jerne）、喬治·J·F·科勒（GeorgesJ.F.Kohler）和塞薩·米爾斯坦（Cesar Milstein）
杰尼是丹麥免疫學界偉大的理論家,他提出了三大理論: 抗體形成的自然選擇學說、 抗體多樣性的發(fā)生學說、 免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡學說, 開創(chuàng)了免疫學的新紀元, 為現(xiàn)代免疫學的建立奠定了基礎, 杰尼也被譽為“現(xiàn)代免疫學之父”。科勒是德國免疫學家, 米爾斯坦是英國分子生物學家, 兩人的突出貢獻是用雜交瘤技術生成了單克隆抗體, 并闡明了單克隆抗體技術的原理。
喬治斯·克勒（Georg Kohler），1946年生于西德慕尼黑，在西德的弗萊堡大學攻讀生物學。后到英國醫(yī)學研究院生物學研究所的米爾斯坦研究室留學。同丹麥醫(yī)學家耶恩共同獲得了1984年諾貝爾生理學及醫(yī)學獎金。1976年至1984年在巴塞爾免疫研究所工作。1984年起在馬克斯.普朗克免疫學研究所從事研究工作，1986年起在弗萊堡大學擔任教授，1995年因肺炎逝世，享年48歲。
克勒和米爾斯坦研究出一種技術把鼠細胞和人細胞聚合，產(chǎn)生一種稱為“雜種瘤”的細胞，然后讓這種鼠細胞進行天性繁殖，也就是誘發(fā)產(chǎn)生大量抗感染的抗體。這項技術是“70年代生物醫(yī)學方面最重要的一項方法論進展”。他們從事的遺傳工程研究能導致對從癌到感冒等疾病的治療方法。他們從事免疫系統(tǒng)的研究和“發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)單克隆抗體的原理”做出了卓越的貢獻?？死帐巧韺W及醫(yī)學獎獲得者中最年輕的一個，獲獎時年僅38歲。
1987年，日本人利根川進曾和杰尼一起工作，他是一個工作狂。
利根川進（Susumu Tonegawa）
日本分子生物學家, 因發(fā)現(xiàn)抗體多樣性生成的遺傳原理,獲得1987年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎［1, 2, 6］。他認為抗體基因可以在染色體上隨機移動和組合, 從而產(chǎn)生種類繁多的抗體。利根川進的研究推翻了'生命體中遺傳基因之形成只是一種如同影印的復制品'的傳統(tǒng)觀念,從而將免疫學和分子生物學聯(lián)系起來。
1990年美國人發(fā)現(xiàn)控制移植免疫的辦法。
約瑟夫·E·默里（Joseph E.Murray）和唐納·托馬斯（E.Donnall Thomas）
兩人都是美國醫(yī)學家。默里成功進行了雙胞胎腎移植手術, 還成功將剛死的人的腎移植到患者體內(nèi)。為了解除移植物的抗宿主反應（GVH）,他首先指出輻射和細胞毒素藥物可以消除器官移植的排斥反應。默里因?qū)δI移植的研究獲得
1990年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎, 他的經(jīng)驗為其他器官的移植開辟了道路。托馬斯成功完成了不同個體間的骨髓移植,指出靜脈注射的紅骨髓細胞可以使紅骨髓再生, 產(chǎn)生新的紅細胞。他還首次用抗腫瘤藥物氨甲葉酸來抑制移植物的抗宿主反應（GVH）。托馬斯的研究治愈了多種血液疾病。
1996年澳大利亞人和瑞士人合作發(fā)現(xiàn)MHC在T細胞抗感染效應中的作用。
彼得·C·杜赫提（Peter C.Doherty）和羅夫·M·辛克納吉（Rolf M.Zinkernagel）
前者是澳大利亞病毒學和免疫學家, 后者是瑞士免疫學家, 兩人因發(fā)現(xiàn)細胞的中介免疫保護特征,共同獲得1996年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們首次證明: 細胞毒性T細胞對病毒感染細胞的識別受主要組織相容性復合體（MHC）的限制,只能識別與自身表達的MHC相同的細胞。他們還進一步證明了T細胞所受的這種限制不是遺傳決定的, 而是T細胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程中陽性選擇的結(jié)果。這一成果奠定了現(xiàn)代分子免疫學的基礎,為許多疾病的治療提供了建設性理論。
2011年美國人發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及TLR。
布魯斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）和朱爾斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）因為在激活先天免疫方面的發(fā)現(xiàn)以及拉爾夫·斯坦曼（RalphM.Steinman）“發(fā)現(xiàn)樹狀細胞和它在適應性免疫中的作用”而共同獲得2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。Beutler是遺傳學系教授及主席，美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，歐內(nèi)斯特Beutler，他的父親，一個血液學家和醫(yī)學遺傳學家，也是Scripps教授和系主任。
從1980年起，朱爾斯·霍夫曼決定集中所有精力用于研究一種極微小的飛蟲，即一個世紀以來為世界各實驗室所熟悉的果蠅?；舴蚵l(fā)現(xiàn)，與人類相反，果蠅不需要疫苗，因為它具有先天性免疫功能。實際上，這種昆蟲是一個簡化了的生命系統(tǒng)，具備很多與哺乳動物相似的共同特點。在識別出果蠅防御過程中的主要受體時，生物學家更新了對脊椎動物免疫系統(tǒng)的理解。
朱爾斯·霍夫曼同布魯斯·巴特勒和拉爾夫·斯坦曼在免疫學領域合作進行的研究，使人類發(fā)現(xiàn)了這一領域迄今為止還鮮為人知的受體，即TLR受體(Toll-like Receptors)。這一重大發(fā)現(xiàn)能更好地理解，機體在受到感染性疾病的入侵時（如哮喘、克羅恩病和類風濕性關節(jié)炎）迅即作出的防御反應。
早在19世紀人們了解到微生物致病的概念后，就想到多細胞生物體中應該存在這樣的分子，它們能夠識別微生物特有的分子，從而識別入侵的微生物。早在100多年前，人們就開始尋找這樣的分子。德國著名細菌學家科赫的弟子理查德菲佛（Richard Pfeiffe）創(chuàng)造了”內(nèi)毒素“一詞來稱呼革蘭氏陰性細菌中能夠造成動物發(fā)熱和休克的一種成分。后來人們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)是大多數(shù)革蘭氏陰性細菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）。人們又發(fā)現(xiàn)，另外一些分子，如細菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能夠激發(fā)宿主的保護性應答，但是如果這樣的應答持續(xù)過久或者強度過大，就會造成傷害。于是人們從邏輯上推定機體中必定存在這樣的分子的受體，它們可以向機體發(fā)出存在感染的警報。然而時隔多年人們卻沒有找到這樣的受體。
1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蠅胚胎發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)有一個基因決定著果蠅的背腹側(cè)分化，將其命名為Toll基因。1988年，Hashimoto等人發(fā)現(xiàn)Toll基因編碼一種跨膜蛋白質(zhì)，并闡明了Toll蛋白的結(jié)構。1991年，Gay等人發(fā)現(xiàn)，Toll蛋白在結(jié)構上與哺乳動物中一種天然免疫功能分子——白細胞介素1受體（IL-1R）具有同源性：二者的細胞質(zhì)部分相似。這第一次提示了人們Toll可能和免疫有關。1994年，Nomura等人首先報道了人的Toll樣受體。然而當時Toll的免疫學功能沒有得到闡明，所以人們?nèi)匀徽J為Toll樣受體是和哺乳動物的發(fā)育有關的。不過，兩年之后的1996年，JulesA. Hoffmann和他的同事們發(fā)現(xiàn)Toll在果蠅對真菌感染的免疫中起著重要作用，從而確立了Toll的免疫學意義。翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov闡明了一種Toll樣受體（后來被命名為TLR4）能夠激活與適應性免疫有關的基因。Bruce A. Beutle隨后發(fā)現(xiàn)TLR4能夠探測LPS的存在。后來他們又發(fā)現(xiàn)，如果使小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠不會對LPS起反應。
Toll-like receptor表達在巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞表面，可識別多種類型的病原體相關分子模式（PAMPs）或損傷相關分子模式（DAMPs）。這類模式識別受體可與病原體PAMPs結(jié)合，并啟動細胞內(nèi)信號傳導，導致效應分子表達和分泌的受體。
表達在巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞表面，可識別多種類型的病原體相關分子模式（PAMPs）或損傷相關分子模式（DAMPs）。這類模式識別受體可與病原體PAMPs結(jié)合，并啟動細胞內(nèi)信號傳導，導致效應分子表達和分泌的受體。
TLR介導的信號傳導可導致固有免疫細胞活化，產(chǎn)生兩方面效應：
其一，表達和分泌多種稱之為促炎癥細胞因子（proinflammatory cytokine），如腫瘤壞死因子（tumor necrosis facter，TNF-α），白細胞介素(IL)-12，IL-6等。這些細胞因子可誘導炎癥發(fā)生，促進抗原提呈，促進T輔助細胞（Thelper cell，Th）發(fā)生Th1或Th2的格局變化；
其二，可誘導共刺激分子（co-stimulatory molecule）表達，啟動特異性免疫應答產(chǎn)生。
TLR如同天然免疫的眼睛，監(jiān)視與識別各種不同的疾病相關分子模式（PAMP），是機體抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可識別外源的病原體，還可識別內(nèi)源性物質(zhì)及降解物。
●TLR1的主要配體為分歧桿菌，細菌中的脂蛋白和三酰脂質(zhì)肽。
● TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，還可識別宿主壞死細胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，體內(nèi)類肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分以及局部的內(nèi)源性酶的級聯(lián)活化反應也可激活TLR4。
● TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。
● TLR5可以識別鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的TLR5的惟一配體。具有鞭毛蛋白的L型細菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和鼠傷寒沙門菌等可被TLR5識別。
● TLR3特異識別病毒復制的中間產(chǎn)物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。Doyle S E等證實，抗TLR3單克隆抗體能抑制成纖維細胞IFN-β的產(chǎn)生。Christopher A等證實TLR3還具有調(diào)控鼻病毒對人支氣管細胞感染的能力，這也說明了TLR3在宿主抵抗活病毒中發(fā)揮重要的作用。
● TLR7識別咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。
TLR7、TLR8和TLR9高度同源，與其他TLR不同，它們在細胞內(nèi)涵體中起作用，吞噬和包膜溶解后結(jié)合它們的配體，可識別微生物的核酸。
● TLR9識別細菌的CpG-DNA，激活B細胞和APC的免疫刺激特性。
另外，TLR對配體的識別，不同類型的TLRs可以組合，從而識別不同的PMAPs，如TLR1與TLR6可以協(xié)同TLR2對不同的PMAPs分子進行組合識別；TLR7可能同TLR9組合來介導CpG激活免疫細胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚體的形式進行；而TLR2/TLR4、TLR2/TLR6和TLR7/TLR8為異源二聚體，還有的二聚體中有一個亞單位尚未確定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。 首先，Toll樣受體在獲得性免疫中的具有識別作用。機體最強的抗原呈遞細胞——樹突細胞可表達TLR。借助TLR識別LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支桿菌的細胞壁成分等具有PAMP的分子，樹突細胞被活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號。因此TLR是微生物成分引起樹突細胞活化的橋梁。
病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的，但可為許多相關微生物所共享，結(jié)構恒定且進化保守的分子結(jié)構，稱為病原體相關分子模式（pathogen-associated molecula pathogen-associated molecular patterns, PAMP r patterns, PAMP）,固有免疫識別的PAMP，往往是病原體賴以生存，因而變化較少的主要部分，如病毒的雙鏈RNA和細菌的脂多糖，對此，病原體很難產(chǎn)生突變而逃脫固有免疫的作用。PAMP主要包括兩類
①以糖類和脂類為主的細菌胞壁成分。如脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、類脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素等。其中最為常見且具有代表性的是：革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖(1iposachride，LPS)；革蘭陽性菌產(chǎn)生的肽聚糖(proteoglycan)；分枝桿菌產(chǎn)生的糖脂(glicolipid)和酵母菌產(chǎn)生的甘露糖。
②病毒產(chǎn)物及細菌胞核成分，如非甲基化寡核苷酸CpGDNA、單鏈RNA、雙鏈RNA。需要指出的是，上述PAMP可以表達在病原體表面或游離于免疫細胞之外，也可以出現(xiàn)在免疫細胞的胞質(zhì)溶膠，以及溶膠中各種攜帶病原體的胞內(nèi)區(qū)室(intracellularcompartment)，如內(nèi)體和吞噬溶酶體。
2016年日本人發(fā)現(xiàn)細胞自噬：一種和包括癌癥在內(nèi)諸多疾病有關的現(xiàn)象。
大隅良典（Yoshinori Ohsumi），1945年2月9日出生于日本福岡縣福岡市。日本分子細胞生物學家，日本東京大學理學博士。現(xiàn)任日本東京工業(yè)大學前沿研究中心特聘教授與榮譽教授 。
2012年被授予京都獎基礎科學獎。在2013年與2015年先后獲得湯森路透引文桂冠獎和蓋爾德納國際獎。2016年，因“在細胞自噬機制方面的發(fā)現(xiàn)”而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
