提到維生素，大家都不陌生，也都知道每天需要攝入足量的各種維生素，路邊藥店中各種維生素類保健品更是擺得琳瑯滿目。有一種維生素難以直接從食物中獲取，而且還需要經(jīng)常曬太陽，它就是與鈣吸收和骨健康密切相關(guān)的維生素D。維生素D主要作用是調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，維持骨骼礦化，調(diào)節(jié)免疫力，如增強(qiáng)細(xì)菌感染后的抵抗力，以及預(yù)防多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的自身免疫性疾病。人體維生素D的含量與生活方式密切相關(guān)，直白點(diǎn)就是與曬太陽的時(shí)間長短有關(guān)。現(xiàn)代人大部分足不出戶或者外出時(shí)也有衣服、防曬霜等防護(hù)，不能接受足量的紫外線照射，維生素D3的轉(zhuǎn)化率偏低，而且飲食中維生素D3的含量也偏低。如有需要，可以根據(jù)實(shí)際情況考慮補(bǔ)充維生素D3，以預(yù)防維生素D缺乏癥，如骨折、自身免疫疾病、甚至心腦血管疾病等。不過，過量攝入維生素D也有可能導(dǎo)致組織鈣化和高鈣血癥。除了維生素D，科學(xué)家也開發(fā)了大量的維生素D類似物用于治療包括銀屑病在內(nèi)的多種疾病。東芬蘭大學(xué)Carsten Carlberg等人最近在J. Med. Chem.雜志對近10年中重要的維生素D類似物進(jìn)行了總結(jié)。
維生素D的生理活性基礎(chǔ)
D族維生素分子中均含有19個(gè)碳原子組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，以及特征的三烯結(jié)構(gòu)，不同的是17-位的脂肪側(cè)鏈。D族維生素分子的結(jié)構(gòu)類似與甾體化合物，它們的分子序號按照甾體規(guī)則，如1,25(OH)2D3的結(jié)構(gòu)如下圖所示。在紫外線B帶（290-315 nm）作用下，人體皮膚將膽固醇前體7-去氫膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素原D3后異構(gòu)化為維生素D3（calciferol 鈣化醇）。一些植物和菌類也發(fā)生類似的反應(yīng)，將麥角鈣化醇生成維生素D2（ergocalciferol，麥角鈣化醇），這兩種甾醇并不具有很強(qiáng)的生理活性，羥基化后才能激活，先是25位上的羥基化，生成25-羥基維生素D3（Calcidiol，也稱“骨化二醇”，25(OH)D3）和25(OH)D2，然后是C-1位轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3骨化三醇（Calcitriol）和1,25(OH)2D2。其中25(OH)D3最穩(wěn)定含量也最多，它的血清濃度可以作為維生素D在人體中的生物標(biāo)記物。
25(OH)D3在CYP27B1作用下轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)的1,25(OH)2D3，結(jié)合到維生素D受體（VDR）轉(zhuǎn)錄因子上。一旦結(jié)合后，配體結(jié)合域（LBD）構(gòu)象發(fā)現(xiàn)變化，開啟輔活化蛋白的募集平衡移動(dòng)。輔抑制物蛋白從VDR-RXR（RXR即retinoid X receptor，視黃醇類X受體）異聚體中解離出來。與此同時(shí)，調(diào)節(jié)復(fù)合物和染色質(zhì)修飾酶被募集到附近，以作用在VDR染色質(zhì)結(jié)合區(qū)附近核小體的組蛋白。綜上，這些變化影響了基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)制中的RNA聚合酶II和其他核受體介導(dǎo)的基因表達(dá)。進(jìn)而起到控制代謝物質(zhì)（鈣磷平衡）、調(diào)節(jié)免疫功能以及控制細(xì)胞生長和分化，如下圖所示。
維生素D的生理活性基礎(chǔ)。圖片來源：J. Med. Chem.
VDR是人類基因組表達(dá)蛋白，受到亞摩爾級別的1,25(OH)2D3及類似物的調(diào)節(jié)。VDR基因主要分布在腸道、腎臟及骨骼中，同時(shí)也廣泛存在于400多種其他組織中，這是造成維生素D具有多種生理活性的原因。1,25(OH)2D3和VDR-LBP（受體結(jié)合口袋）復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)如下圖所示。
1,25(OH)2D3和VDR-LBP復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。圖片來源：J. Med. Chem.
維生素D相關(guān)藥物及活性衍生物
目前，人們相繼開發(fā)了三千多種維生素D的衍生物，用來治療各種癌癥等增生性疾病、骨質(zhì)疏松等骨病以及銀屑病。截至目前，已上市的藥物如下圖所示。
維生素D代謝物及上市衍生物。圖片來源：J. Med. Chem.
基于1,25(OH)2D3開發(fā)衍生物是相關(guān)藥物研發(fā)的重點(diǎn)。主要修飾位點(diǎn)在側(cè)鏈、A環(huán)、三烯及C環(huán)，目的是提高VDR的親和能力同時(shí)增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性。維生素D的結(jié)構(gòu)修飾可以分為6大類：（1）側(cè)鏈修飾，（2）A環(huán)修飾，（3）三烯系統(tǒng)修飾，（4）A環(huán)和側(cè)鏈一起修飾，（5）側(cè)鏈、D環(huán)和A環(huán)修飾，（6）非甾體VDR類似物。原文中列舉了很多例子，本文選擇部分進(jìn)行介紹，完整內(nèi)容請閱讀原文。
側(cè)鏈修飾
側(cè)鏈修飾的化合物16a-16c，與1,25(OH)2D3相比，可以顯著激活依賴VDR的轉(zhuǎn)錄。C-17位被二炔基團(tuán)取代的17a和17b也有更好的結(jié)合能力。具有2個(gè)取代側(cè)鏈的Gemini系列，雖然分子體積增加，也仍然可以很好地結(jié)合VDR的LBP。而鄰碳硼烷代替25-羥基的（1,25cD3，化合物24）同樣有效，VDR結(jié)合強(qiáng)度是1,25(OH)2D3的兩倍。這些化合物結(jié)構(gòu)如下圖所示。
側(cè)鏈修飾的維生素D衍生物。圖片來源：J. Med. Chem.
A環(huán)修飾
C-2β位修飾的化合物25-30，對血清維生素D結(jié)合蛋白（DBP）的親和力更高，但對VDR的親和力偏弱?；衔?strong>33a和33b對VDR的親和力弱于 1,25(OH)2D3，33b的活性要好些。以2-亞甲基-1,25(OH)2D3（35, 2MD）為先導(dǎo)化合物，獲得的化合物34b與VDR的親和能力與1,25(OH)2D3相似，誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞分化能力更強(qiáng)。A環(huán)修飾的維生素D衍生物，目前看來并不算非常成功。這些化合物結(jié)構(gòu)如下圖所示。
A環(huán)修飾的維生素D衍生物。圖片來源：J. Med. Chem.
三烯體系修飾
化合物36-39在C-5/C-6雙鍵邊上具有（E）式側(cè)鏈，但它們只有中等活性，在抑制HL-60細(xì)胞增殖的能力僅為1,25(OH)2D3的10%-15%，1,25(OH)2D2的20–30%?；衔锝Y(jié)構(gòu)如下圖所示。
三烯結(jié)構(gòu)修飾的維生素D衍生物。圖片來源：J. Med. Chem.
側(cè)鏈和A環(huán)修飾
一系列C-23構(gòu)型不同、C24單取代或雙取代以及C-2α取代類似物（化合物40-73）通過鎖定VDR-LBD區(qū)，而不影響到其他共作用蛋白。如在晶體結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)內(nèi)酯衍生物TEI-9647，共活化蛋白的β因子要遠(yuǎn)高于1,25(OH)2D3。構(gòu)效關(guān)系表明，內(nèi)酯上的環(huán)外亞甲基基團(tuán)是不可或缺的，C-23S構(gòu)型活性更高，C-24和C-2α取代基的適當(dāng)組合，獲得了最高的拮抗能力。
側(cè)鏈和A環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的維生素D衍生物（I）。圖片來源：J. Med. Chem.
Gemini類似物74和75，具有三鍵、三氟甲基、氘代甲基等官能團(tuán)，其抑制MCF10CA1細(xì)胞增殖濃度是1,25(OH)2D3的百分之一到千分之一，R型活性更高，誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化能力與1,25(OH)2D3類似，但鈣化能力較弱。VDR-LBD與化合物80-83的共晶結(jié)構(gòu)解析確認(rèn)了這些化合物開啟了新的構(gòu)象。Eldecalcitol的20-epi修飾物84，抑制U937白血病細(xì)胞增殖的活性是1,25(OH)2D3的50倍。
側(cè)鏈和A環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的維生素D衍生物（II）。圖片來源：J. Med. Chem.
側(cè)鏈、D環(huán)和A環(huán)修飾
化合物138-149，它們具有不飽和的D環(huán)和C-20環(huán)丙基結(jié)構(gòu)。其中化合物149的抗炎活性最好，活性高于1,25(OH)2D3，能抑制細(xì)胞因子干擾素-γ（IFNG）和腫瘤壞死因子（TNF）的分泌?；衔锝Y(jié)構(gòu)如下圖所示。
側(cè)鏈、D環(huán)及A環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的維生素D衍生物。圖片來源：J. Med. Chem.
非甾類VDR配體
非甾體結(jié)構(gòu)的維生素D衍生物種類較多（下圖）。LG190178（154）是第一個(gè)報(bào)道的非甾體維生素D類似物。通常來說，基于雙苯環(huán)母核并具有γ-羥基羧酸結(jié)構(gòu)的維生素D衍生物具有激動(dòng)劑活性，引入氟元素可以增強(qiáng)活性。具有苯基吡咯基戊烷母核的化合物159，具有抗MCF-7細(xì)胞增殖的作用，側(cè)鏈修飾后活性進(jìn)一步提高。化合物結(jié)構(gòu)如下圖所示。
非甾體維生素D衍生物。圖片來源：J. Med. Chem.
