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【引用本文】張 浩，張大林. 甲狀腺髓樣癌診治難點(diǎn)及對策[J]. 中國實(shí)用外科雜志,2019,39(3):225-230.
甲狀腺髓樣癌診治難點(diǎn)及對策
張 浩，張大林
淚目！航海王終于出手游了！
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中國實(shí)用外科雜志,2019,39(3):225-230
摘要
甲狀腺髓樣癌預(yù)后較差，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌具有不同臨床特征和預(yù)后。超聲、CT、MRI、骨顯像具有特定的診斷價值。降鈣素具有診斷特異性，而癌胚抗原有助于評估病情進(jìn)展。無論遺傳性還是散發(fā)性髓樣癌，均應(yīng)重視后續(xù)的基因檢測。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌需制定不同的手術(shù)策略。頸部局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)積極手術(shù)治療。晚期進(jìn)展性髓樣癌可進(jìn)行姑息性手術(shù)、外放射治療或采用酪氨酸激酶抑制劑的全身性治療。術(shù)后監(jiān)測降鈣素和癌胚抗原的倍增時間評估復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
作者單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧沈陽110001
通信作者：張浩，E-mail：haozhang@cmu.edu.cn
甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞或C細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全世界甲狀腺癌的5%~10%［1］。根據(jù)目前的流行病學(xué)和最終預(yù)后（SEER）數(shù)據(jù)庫，近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對發(fā)病率的顯著上升，美國甲狀腺癌中MTC比例降至1%~2%［2］。
75%～80%的MTC為散發(fā)性，20%～25%為遺傳性，遺傳性MTC通常是多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤2型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）綜合征的組成部分或是家族性MTC（familial medullary thyroid cancer，F(xiàn)MTC）［3］。MEN2綜合征可分為MEN2A和MEN2B，這些綜合征由RET原癌基因不同突變所致，均為常染色體顯性遺傳且與MTC有關(guān)［4-6］，特定的RET突變決定著MTC的臨床表現(xiàn)和預(yù)后［2］。其中，MEN2A約占95%，MEN2B約占5%，典型MEN2A與MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）有關(guān)，MTC外顯率接近100%；MEN2B同樣具有MTC和PHEO遺傳易感性，但無HPTH易感性，常伴有馬方樣體型、黏膜神經(jīng)瘤和腸道節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，幾乎所有MEN2B都存在MTC；FMTC則僅存在MTC而無HPTH和PHEO的遺傳性，曾被視為單獨(dú)疾病，2015 年美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）指南將其歸于MEN2A變異型［2］。研究表明，MEN2B比MEN2A發(fā)病更早，侵襲性更強(qiáng)［7-8］。
相對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC相對少見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更早，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，卻占所有甲狀腺癌相關(guān)死亡的13%［9］。針對MTC診治過程中的各種復(fù)雜情況，盡管ATA及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相關(guān)診治指南，仍然存在著一些爭議和困擾。本文旨在結(jié)合ATA和NCCN指南及相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合我國國情，探討MTC診治過程中的難點(diǎn)及對應(yīng)的策略。
1.1 影像學(xué)的評估 MTC影像學(xué)特征基于解剖及疾病的特點(diǎn)。C細(xì)胞來源于胚胎時期的神經(jīng)嵴，位于甲狀腺的各處，但主要分布在腺葉上1/3和下2/3的交界處［10］，MTC也因此多位于此區(qū)域。在散發(fā)性MTC中，典型發(fā)病年齡為30~60歲，孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見表現(xiàn)，發(fā)生率為75%～95%［11］，雙側(cè)MTC的發(fā)生率僅為0～9%［12］；而遺傳性MTC中，腺葉常雙側(cè)受累，且病灶呈多中心型?？捎|診甲狀腺結(jié)節(jié)的MTC病人70%有頸部轉(zhuǎn)移，15%出現(xiàn)上呼吸道消化道壓迫或侵襲癥狀（如吞咽困難、聲音嘶?。?0%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13-14］，遠(yuǎn)處常轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨，偶累及腦和皮膚。
甲狀腺結(jié)節(jié)的頸部超聲特征與甲狀腺癌風(fēng)險密切相關(guān)，目前評估結(jié)節(jié)可疑超聲特征的研究多側(cè)重于PTC，一項(xiàng)回顧性研究比較MTC與PTC及良性結(jié)節(jié)的超聲特征，結(jié)果提示50%的MTC實(shí)性低回聲，16%存在微鈣化，75%邊界規(guī)則，而PTC對應(yīng)的比例分別為69.2%、69.2%、13.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。至少有一項(xiàng)可疑超聲特征的發(fā)生率在MTC（58.3%）和良性結(jié)節(jié)（55.5%）中幾乎相等，在PTC中明顯增高（100%）［15］。Kim等［16］研究表明MTC組與PTC組惟一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)為縱橫比，PTC中A/T＞1，而MTC更趨向于圓形。Lee等［17］研究發(fā)現(xiàn)囊性改變、均勻回聲結(jié)構(gòu)和邊緣邊界清與MTC顯著相關(guān)。筆者認(rèn)為MTC與PTC超聲表現(xiàn)存在差異，當(dāng)出現(xiàn)上述某些特殊征象時，應(yīng)警惕MTC的發(fā)生。
CT對MTC的診斷特異性并不高，但MTC多位于中上極，易侵襲喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外支等周圍重要組織器官，早期即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT能夠明確腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，對肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估具有超聲無法比擬的優(yōu)勢，可為外科手術(shù)范圍及策略提供幫助。此外，除了腹腔鏡和肝血管造影等創(chuàng)傷性檢查外，增強(qiáng)CT也是MTC肝轉(zhuǎn)移最敏感的影像評估手段。MRI在MTC中應(yīng)用并不廣泛，僅應(yīng)用于MTC晚期轉(zhuǎn)移病人，增強(qiáng)MRI同樣可精確評估肝轉(zhuǎn)移病灶，軸向骨MRI與骨顯像互為補(bǔ)充是評估MTC骨轉(zhuǎn)移最精確的檢查手段［12］。
綜上所述，MTC的影像學(xué)表現(xiàn)與PTC不同，應(yīng)結(jié)合疾病特點(diǎn)及進(jìn)展情況，尤其是廣泛的頸部疾病和局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的體征或癥狀的病人，聯(lián)合應(yīng)用不同的檢查手段精確評估病情。
1.2 生化檢查的特異性 甲狀腺C細(xì)胞分泌多種激素或生物胺，包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促腎上腺皮質(zhì)激素、嗜鉻素、組胺酶、神經(jīng)降壓素和生長抑素等。在這些分泌產(chǎn)物中，Ctn和CEA是MTC病人有價值的腫瘤標(biāo)記物，其血清濃度與C細(xì)胞團(tuán)塊直接相關(guān)。Basuyau等［18］報告血清Ctn濃度在出生第1周和低出生體重兒童及早產(chǎn)兒中較高，3歲以上兒童與成人類似，男性高于女性，因其C細(xì)胞數(shù)量多所致。目前修訂的MTC相關(guān)指南并未規(guī)定基礎(chǔ)或刺激血清Ctn水平的參考范圍，各實(shí)驗(yàn)室可制定自己的標(biāo)準(zhǔn)，Basuyau等［18］推薦血清Ctn水平的第95百分位數(shù)為女性5.2 ng/L，男性為11.7 ng/L。
血清基線Ctn濃度常與腫瘤體積和腫瘤分化程度有關(guān)，在腫瘤可觸及的病人中偏高［13］。Ctn水平在以下疾病中可能異常升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細(xì)胞和大細(xì)胞肺癌、前列腺癌、肥大細(xì)胞增多癥以及各種腸和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［2］。鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)可用來鑒別MTC與異常Ctn增高疾?。?9］。此外，有研究表明降鈣素原對MTC診斷亦有幫助，盡管Ctn比降鈣素原具有相同或更高的診斷準(zhǔn)確性，但降鈣素原與Ctn比值升高與累進(jìn)性疾病的風(fēng)險增加和無進(jìn)展生存期（Pfs）縮短有關(guān)，有助于預(yù)測預(yù)后［20-21］。然而，在美國甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)評估中不包括Ctn檢測，為輔助超聲和細(xì)針穿刺（FNA）活體組織檢查（FNAB）而加用血清降鈣素常規(guī)篩查仍存在爭議［22］，這一點(diǎn)不同于可以進(jìn)行鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)的歐洲國家。ATA甲狀腺癌指南對Ctn的篩查既不支持也不反對，源于以下原因：Ctn假性增高概率較大、美國不能開展五肽胃泌素刺激試驗(yàn)、FNA十分準(zhǔn)確以及少數(shù)區(qū)域轉(zhuǎn)移和局部侵襲MTC病人不受刺激時Ctn正常［23］。
CEA不是MTC的特異性生物標(biāo)記物，其升高也可能是由于嗜異型抗體、吸煙、胃腸道炎癥、肺良性疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤所致，對MTC的早期診斷沒有幫助，但血清CEA水平的測定有助于臨床明確MTC病人病情進(jìn)展的評估和術(shù)后病情的監(jiān)測［24］。CEA和Ctn水平同時升高，提示MTC病情進(jìn)展；部分病人病情惡化時血清CEA 水平不斷升高，但血清Ctn水平保持不變或者降低，通常被認(rèn)為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現(xiàn)［25］。
筆者所在中心的經(jīng)驗(yàn)是：門診病人不做常規(guī)篩查，但對于可疑MTC病例及術(shù)前無FNAB診斷但懷疑惡性擬入院手術(shù)病人常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查Ctn以排除MTC。只有當(dāng)血清Ctn升高時進(jìn)一步完善血清CEA監(jiān)測，以便兩者結(jié)合評估MTC病人病情進(jìn)展情況并為術(shù)后監(jiān)測留存初始測量數(shù)值。目前尚未開展降鈣素原測定及鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)，對于特殊疑難病例可作為備選方案。
1.3 FNA的局限性 MTC病人細(xì)胞學(xué)鏡下有著不同的表現(xiàn)和外觀，其FNA準(zhǔn)確率并不高，一項(xiàng)15篇文獻(xiàn)的Meta分析中，單純FNA診斷MTC結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率＜50%［26］，但通過對FNA標(biāo)本的IHC分析和對FNA洗脫液中Ctn水平的測定，可以明顯提高FNA診斷準(zhǔn)確率［27］。對于穿刺結(jié)果不確定或疑似MTC病人，筆者建議嚴(yán)格遵守指南測量標(biāo)本的降鈣素及進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測降鈣素、CEA以及甲狀腺球蛋白的缺失，必要時測定洗脫液Ctn水平。
1.4 基因篩查的重要性 對于遺傳性MTC的的檢測策略比較固定，許多實(shí)驗(yàn)室能提供分子遺傳檢測、生化測試、細(xì)胞遺傳學(xué)測試以及產(chǎn)前診斷。當(dāng)明確家族中攜帶的RET突變種系時，可對有風(fēng)險的家庭成員針對性檢測特定的突變RET等位基因。對于未知突變的遺傳性MTC新家系，采用以下策略：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2A 型最初推薦檢測外顯子 10 （密碼子 609、611、618、620）、外顯子11 （密碼子 630 和 634）和外顯子 8、13、14、15 和 16。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2B 型的病人應(yīng)檢測 RET 密碼子M918T 突變（外顯子 16），若為陰性，還應(yīng)檢測 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15），若未檢測出這兩個外顯子的突變，則推薦對整個 RET 編碼區(qū)進(jìn)行測序［2］。
須注意，1%～7%看似散發(fā)性的MTC病人實(shí)際上患有遺傳性疾病［28-29］。因此，散發(fā)性MTC病人應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和基因檢測生殖細(xì)胞RET突變。有RET突變的病人的一級親屬同樣需要基因檢測。目前散發(fā)性MTC病人甲狀腺腫瘤中并無體細(xì)胞HRAS、KRAS、NRAS突變或RET密碼子M918T突變［2］。
由于目前國內(nèi)此類實(shí)驗(yàn)室并未普及且相關(guān)費(fèi)用較為昂貴，臨床醫(yī)生并未重視散發(fā)性MTC病人的后續(xù)基因檢測，筆者認(rèn)為，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，專科醫(yī)生應(yīng)熟知基因檢測流程，推薦病人咨詢遺傳學(xué)顧問，因?yàn)樗麄兏私馍诚祷驒z測的倫理問題和知情同意法規(guī)。
1.5 共存腫瘤的檢測 因?yàn)镽ET突變的基因檢測很難進(jìn)行普遍篩查，在RET基因突變狀態(tài)未知的情況下，多數(shù)病人在甲狀腺手術(shù)前須行生化評估檢測共存腫瘤。其中最常見者為嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。筆者中心的經(jīng)驗(yàn)是：關(guān)注術(shù)前常規(guī)檢驗(yàn)的血鈣及甲狀旁腺激素，以排除需要同時手術(shù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)；關(guān)注是否存在非原發(fā)高血壓疾病所致的異常血壓升高，如存在，則進(jìn)一步檢驗(yàn)甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，以初步排除嗜鉻細(xì)胞瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)先于甲狀腺手術(shù)處理，甲狀旁腺功能亢進(jìn)在仔細(xì)評估后與甲狀腺手術(shù)同期進(jìn)行。
2.1 初始手術(shù)治療 高達(dá)30%的散發(fā)性MTC及所有的遺傳性MTC病人存在雙側(cè)或多灶性病變［30］。在一項(xiàng)101例的MTC病例研究中，散發(fā)性（n=54）和遺傳性（n=47）組病人均有約50%病例可見中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［31］。而在另一項(xiàng)300例MTC病人研究中，術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平有助于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，術(shù)前血清Ctn水平＜20 ng/L（正常參考值＜10 ng/L）時，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險，血清Ctn水平超過20、50、200、500 ng/L時分別與同側(cè)中央?yún)^(qū)、同側(cè)頸、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)頸和上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)［32］。因此，ATA指南推薦當(dāng)超聲提示無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)時，應(yīng)進(jìn)行全甲狀腺切除 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，但對是否可基于Ctn水平加行同側(cè)頸清掃術(shù)存在爭議；如超聲提示同側(cè)頸顯像陽性，對側(cè)頸陰性時，若基礎(chǔ)血清Ctn水平＞200 ng/L，指南推薦行全甲狀腺切除 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃 雙側(cè)頸清掃術(shù)［2］。NCCN指南甚至提出當(dāng)原發(fā)腫瘤＞1 cm或存在中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移時即進(jìn)行側(cè)頸清掃術(shù)。
對于遺傳性MTC，及時行全甲狀腺切除術(shù)可有效改善MTC的發(fā)生率和病死率。因此，均采用預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)加或不加中央?yún)^(qū)清掃術(shù)，難點(diǎn)首先在于手術(shù)時機(jī)的選擇，根據(jù)不同類型遺傳性MTC特點(diǎn)指南中給出了明確的推薦，臨床醫(yī)生需要結(jié)合指南推薦與病人家屬充分協(xié)商；其次，與成人相比，由于在嬰兒或兒童甲狀旁腺小且透明，很難辨認(rèn)區(qū)分，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，甲狀腺切除術(shù)的并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷發(fā)生率更高。因此，對于除MEN2B和RET密碼子M918T突變（ATA-HST）的病人須在生命早期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)外，可酌情推遲手術(shù)時間至2歲以后；此外，當(dāng)年齡較小且術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn＜40 ng/L時，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移很少見，不進(jìn)行中央?yún)^(qū)清掃的策略可以減少甲狀旁腺和喉神經(jīng)受損的風(fēng)險［2］。
對于散發(fā)性MTC，全甲狀腺切除術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)得到大家認(rèn)可，但側(cè)頸清掃范圍存在爭議，無論是同側(cè)頸還是對側(cè)頸，盡管彩超和頸部CT對微轉(zhuǎn)移的評估存在不足，但在沒有明確影像學(xué)證據(jù)情況下，筆者不建議單純根據(jù)血清Ctn水平進(jìn)行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。原因如下：（1）血清Ctn水平的增高可能腫瘤體積較大或多病灶過多分泌的原因，而非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所致，或者存在Ctn異常增高的其他疾病加成，實(shí)際上側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)尚未轉(zhuǎn)移。（2）PTC根據(jù)原發(fā)腫瘤位置的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式同樣適用于MTC，除了少數(shù)（約25%）腺體上極腫瘤跳過中央?yún)^(qū)直接累及同側(cè)外側(cè)頸［33］，大多數(shù)位于上極的腫瘤首先轉(zhuǎn)移到同側(cè)外側(cè)頸區(qū)上部，而位于中下極的腫瘤首先擴(kuò)散到中央?yún)^(qū)［34］，應(yīng)當(dāng)作為側(cè)頸清掃需要考慮的因素。（3）一項(xiàng)預(yù)測MTC側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究表明：同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（10%），1~3枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），4枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（98%），對側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（4.9%），1~9枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38%），9枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率是預(yù)測側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素［35］。因此，須綜合考慮Ctn水平及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率等多項(xiàng)因素綜合評估制定合理手術(shù)策略。
此外腫瘤多位于上極且侵襲性強(qiáng)可能會累及喉返神經(jīng)入喉點(diǎn)、喉上神經(jīng)外支以及上位旁腺，轉(zhuǎn)移早且重，淋巴漏等清掃并發(fā)癥風(fēng)險增加，因此，需要術(shù)前仔細(xì)評估，術(shù)中精細(xì)解剖，合理靈活運(yùn)用能量器械努力減少并發(fā)癥。
2.2 再手術(shù)治療 由于病理學(xué)診斷延誤等原因，初次手術(shù)僅行單側(cè)腺葉切除的病人，如為遺傳性MTC，對側(cè)腺葉發(fā)展為MTC概率接近100%，須盡快行對側(cè)腺葉切除術(shù)；如為散發(fā)性MTC，多數(shù)可觀察，僅對有生殖細(xì)胞突變、術(shù)后血清Ctn水平明顯升高或影像學(xué)顯示MTC殘留的病人行對側(cè)腺葉切除術(shù)［2］。
文獻(xiàn)［36］研究表明，334例MTC病人中，術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1~5枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn＞1000 ng/L病人再手術(shù)后生化治愈率分別為44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，單側(cè)喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率高達(dá)18.0%。指南推薦初次手術(shù)評估不足導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃不徹底的病人，如果術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平＜1000 ng/L，并在初次手術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≤5枚，可再次補(bǔ)充手術(shù)而獲益［2］。
在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅在頸部區(qū)域性持續(xù)或復(fù)發(fā)MTC反復(fù)頸部手術(shù)的病人中，約1/3的病人術(shù)后基礎(chǔ)或刺激血清Ctn水平降至正常范圍，但很少檢測不到，重復(fù)手術(shù)病人的長期療效較好，并能很好地預(yù)防局部復(fù)發(fā)［37］。
筆者認(rèn)為，在合理應(yīng)用能量器械，精細(xì)化操作解剖降低手術(shù)并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，即使無法達(dá)到完全的生化治愈，也應(yīng)該采取更積極的手術(shù)策略，同DTC一樣，再手術(shù)應(yīng)采取區(qū)域整塊切除的方案而非摘除個別嚴(yán)重病灶和淋巴結(jié)。
2.3 姑息手術(shù)治療 大多數(shù)MTC和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人都有全身疾病，不能通過全甲狀腺切除術(shù)和雙側(cè)頸清掃術(shù)治愈［31，38］。因此，在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉(zhuǎn)移性的情況下，如當(dāng)MTC侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時，即使擴(kuò)大切除手術(shù)（姑息性切除、喉切除術(shù)、食管切除術(shù)或喉咽切除術(shù)）的范圍并不能改善預(yù)后，應(yīng)采用個體化治療方案，盡可能減少并發(fā)癥，保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩關(guān)節(jié)活動，同時考慮聯(lián)合體外放射治療（EBRT）、全身藥物治療和其他非手術(shù)治療，以實(shí)現(xiàn)局部腫瘤的控制［2］。
2.4 靶向治療和轉(zhuǎn)移瘤治療策略 對于有明顯腫瘤負(fù)擔(dān)和癥狀性或進(jìn)展性轉(zhuǎn)移的病人，根據(jù)RECIST治療，應(yīng)考慮以RET和VEGFR酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的TKIS治療。凡徳他尼或卡博替尼可作為單劑一線系統(tǒng)治療晚期進(jìn)展型MTC病人［2］。
MTC腫瘤細(xì)胞不攝碘，無需進(jìn)行放射性碘治療。對于有局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風(fēng)險病人，可考慮行頸部和縱隔的輔助性外放射治療，放射治療并不能改善存活率，只能控制局部進(jìn)展。
ATA指南對于肝、肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及髓樣癌腹瀉和庫欣綜合征均給出了詳盡的治療建議，需要應(yīng)用合理的影像學(xué)檢查精確評估后聯(lián)合專科醫(yī)生給予制定個體化治療方案。
MTC術(shù)后立即開始甲狀腺素（T4）治療，恢復(fù)甲狀腺正常功能，因C細(xì)胞對TSH無反應(yīng)，無須行TSH抑制。術(shù)后需常規(guī)監(jiān)測血清Ctn及CEA水平，一項(xiàng)63例MTC病人研究中，基礎(chǔ)血清Ctn水平＜10 ng/L病人，術(shù)后3年和5年無復(fù)發(fā)存活率分別為94%和90%，而基礎(chǔ)Ctn水平＞10 ng/L者為78%和61%［39］，兩者的正常化與良好的預(yù)后有關(guān)。對于血清Ctn水平達(dá)到最低點(diǎn)所需的時間一直存在爭議。一些研究者認(rèn)為術(shù)后3個月是測定血清Ctn最低水平的最佳時間，而CEA半衰期較長，可能需要更長時間［40-41］。術(shù)后血清CEA濃度正常且血清Ctn無法測得的病人被視為生化治愈，預(yù)后最佳，術(shù)后6個月或以上血清Ctn值偏高可作為推斷有殘余病灶的依據(jù)。有文獻(xiàn)表明≥10枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或＞2枚淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移者術(shù)后血降鈣素不能降至正常［42］。術(shù)后血清Ctn水平＜150 ng/L的病人中，持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病幾乎總是局限于頸部淋巴結(jié)［39］。此外，術(shù)后血清Ctn及CEA水平倍增時間可作為預(yù)測MTC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)，Ctn倍增時間比CEA加倍時間更能預(yù)測生存期［43-44］。
MTC術(shù)后3個月應(yīng)測定血清Ctn和CEA水平，術(shù)后隨訪應(yīng)該采取以下策略：（1）對于術(shù)后血清Ctn無法測得或正常范圍內(nèi)病人，如頸部觸診和影像學(xué)檢查正常，每6個月測定1次，為期1年，然后每年進(jìn)行1次。（2）對于術(shù)后血清Ctn超過正常范圍但＜150 ng/L者，提示可能存在頸部持續(xù)區(qū)域性病變，應(yīng)進(jìn)行體格檢查及頸部超聲檢查加或不加頸部增強(qiáng)CT，若結(jié)果為陽性，同時無頸部及縱隔以外病變的證據(jù)，可考慮對局部和區(qū)域性淋巴結(jié)細(xì)致清掃，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)每3~6個月進(jìn)行血清Ctn和CEA測定記錄倍增時間，以及每6~12個月進(jìn)行頸部檢查及影像學(xué)評估。（3）如果術(shù)后血清Ctn水平持續(xù)＞150 ng/L，提示可能存在頸部及縱隔以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)采用影像學(xué)檢查方法逐項(xiàng)排除，包括頸部、胸部CT、增強(qiáng)MRI或肝臟三相增強(qiáng)CT，以及骨盆和軸向骨骼的骨顯像和MRI，若結(jié)果為陽性，可考慮行手術(shù)治療、放射治療以及TKIs靶向治療等，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)每3~6個月進(jìn)行血清Ctn和CEA測定記錄倍增時間，以及每6~12個月進(jìn)行頸部檢查及影像學(xué)評估。（4）FDG PET/CT和F-DOPA PET/CT 診斷MTC病人轉(zhuǎn)移瘤方面優(yōu)于常規(guī)成像程序，F(xiàn)-DOPA PET/CT較FDG PET/CT有更高的敏感度，而FDG PET/CT陽性病人存活率明顯低于FDG PET/CT陰性病人，因此，這兩項(xiàng)檢查能夠互補(bǔ)，F(xiàn)-DOPA PET/CT在檢測腫瘤負(fù)荷方面具有高敏感度，F(xiàn)DG PET/CT能更準(zhǔn)確地識別進(jìn)展性疾病病人［45-46］。兩項(xiàng)檢查雖然價格昂貴，但不失為一種選擇。
（參考文獻(xiàn)略）
（2019-02-25收稿）
