2023-08-29 08:42·
邱志遠(yuǎn)大夫很多科學(xué)證據(jù)顯示，經(jīng)常食用高碳水化合物、含糖飲料與癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高之間存在密切關(guān)聯(lián)。一個(gè)重要的原因是，癌細(xì)胞“愛吃糖”。快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞需要大量能量供給，在人體里不斷爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)，而葡萄糖就是癌細(xì)胞喜歡攝取的一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。先前已有不少研究指出，葡萄糖代謝與腫瘤負(fù)荷之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝可調(diào)控癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
盡管如此，我們似乎還是小看了葡萄糖的致癌活性！最近，《細(xì)胞》子刊Cell Metabolism新發(fā)表的一篇研究論文發(fā)現(xiàn)，葡萄糖本身可以作為一種獨(dú)立于其代謝的信號(hào)分子，直接調(diào)節(jié)腫瘤蛋白的活性，促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并使腫瘤對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性。
在這項(xiàng)研究中，杜克大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有一種名為NSUN2的甲基轉(zhuǎn)移酶，扮演著葡萄糖傳感器的角色。葡萄糖分子能夠與NSUN2直接結(jié)合，引起NSUN2的寡聚并激活其酶活性。而NSUN2作為RNA甲基轉(zhuǎn)移酶，通過催化其他mRNA分子的甲基化使其穩(wěn)定，極大地影響了基因的表達(dá)。其中，核酸外切酶TREX2就是NSUN2被激活后的關(guān)鍵“受益者”。
TREX2的穩(wěn)定表達(dá)讓癌細(xì)胞內(nèi)游離在細(xì)胞質(zhì)中的DNA片段大大降低。細(xì)胞內(nèi)原本有一條cGAS/STING信號(hào)通路通過監(jiān)測(cè)雙鏈DNA的存在來檢查細(xì)胞是否癌變，但現(xiàn)在，由于葡萄糖/NSUN2/TREX2的一系列“神操作”，cGAS/STING通路未能有效啟動(dòng)，最終誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，甚至讓抗PD-L1抑制劑等免疫療法也對(duì)腫瘤無可奈何。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
PD-L1（程序性死亡配體）是不少癌細(xì)胞會(huì)大量表達(dá)的一種表面蛋白，可以幫助癌細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。近年來，通過靶向癌細(xì)胞表面的PD-L1或是靶向T細(xì)胞表面的PD-1開發(fā)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，已經(jīng)極大地改變了癌癥治療的格局。但在臨床治療時(shí)，相當(dāng)大比例的患者對(duì)這類療法沒有響應(yīng)，或者說出現(xiàn)耐藥性。用腫瘤科學(xué)家的話說，這種對(duì)免疫療法類應(yīng)答較弱的腫瘤屬于“冷”腫瘤。
而根據(jù)此次的發(fā)現(xiàn)，研究人員提出，葡萄糖/NSUN2/TREX2軸是驅(qū)動(dòng)冷腫瘤形成的關(guān)鍵機(jī)制。而要重新激活人體自身免疫系統(tǒng)的力量，讓冷腫瘤“熱”起來，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2這條軸提供了富有前景的新策略。
實(shí)驗(yàn)中，研究人員也初步驗(yàn)證了這一思路的可行性。在原本對(duì)PD-L1療法缺乏相應(yīng)的前列腺模型小鼠中，他們通過敲除相應(yīng)的基因（如編碼NSUN2的基因或是TREX2的基因），發(fā)現(xiàn)可以激活cGAS/STING通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和T細(xì)胞浸潤(rùn)，減少腫瘤發(fā)生，克服這些冷腫瘤對(duì)抗PD-L1免疫治療的耐藥性。
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