同種異體“即用型（通用型）”嵌合抗原受體 - 自然殺傷T細胞（CAR-NKT）治療可以克服目前自體CAR-T療法的重大挑戰(zhàn)；
臨床前數(shù)據(jù)表明，與常規(guī)CAR-T細胞不同，工程化CAR-NKT細胞不介導(dǎo)移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD 移植物抗宿主反應(yīng)是一種特異的免疫現(xiàn)象）；
CAR-T是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法。幾乎無人不知。但是，CAR T細胞療法無法被忽視的局限性也一直困擾著科學(xué)家們，比如僅針對血液腫瘤有效，并且容易引發(fā)免疫風(fēng)暴等。
近期，CAR-T療法取得了前所未有的突破，不僅在實體瘤中初現(xiàn)曙光，還突破了免疫風(fēng)暴的瓶頸，給患者帶來了振奮人心的新希望。
重磅！針對多種兒童實體腫瘤的CAR T細胞療法橫空出世?。ㄋ枘讣毎?腎母細胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤）
新型間皮素特異性CAR-T療法有望治療胰腺癌！
驕傲！華人團隊研發(fā)帶來變革的新型CAR-T療法！
新型通用型CAR-NKT療法有望攻克實體瘤
近期，由休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯兒童醫(yī)院共同開展的一期臨床試驗正在評估復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤患兒的全新治療方--CAR-NKT細胞治療（代號CMD-501，由英國的細胞公司Cell Medica開發(fā)），是有史以來第一個在多種癌癥中進行試驗的細胞療法。詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部400-666-7998
固有免疫和適應(yīng)性免疫
自然殺傷T細胞（NKT）細胞是一種淋巴細胞，通過釋放細胞毒性顆粒破壞癌細胞。目前，兩名患有神經(jīng)母細胞瘤的兒童是第一批接受由他們自己的NKT細胞制成的轉(zhuǎn)基因治療的患者。
這項新療法被用于治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤，這是一種兒童期癌癥，每5名兒童中有1名無法長期存活。雖然大部分兒童可以成功治療，但初次治療后復(fù)發(fā)的兒童的預(yù)后很差，臨床上沒有很好的治療方案。
I期代號為GINAKIT2試驗首次使用CAR'NKT'細胞，入組兩名患者都有廣泛的轉(zhuǎn)移性疾病，多次治療和許多治療方案均未通過。
前兩名患者使用自己的NKT細胞被提取和修飾，然后進行基因改造，以靶向一種名為GD2的分子，這是存在于神經(jīng)母細胞瘤細胞而不存在于正常組織的靶標。在此修改之后，然后將細胞重新注射回患者體內(nèi)。
實驗結(jié)果：第一名患者在隨訪4周時病情穩(wěn)定，第二名患者有兩個骨腫瘤，其中一個完全消失，另一個正在回應(yīng)，
FDA最近批準了對患者的第二次輸注，因為第一次注射的結(jié)果非常有希望。
只有兩名患者不可能得出很多結(jié)論，但至少對這兩個人的早期征兆是好的，而且在這個早期階段很重要，治療似乎是安全的。CAR T細胞的初步試驗受到危及生命的副作用的影響，這種副作用稱為細胞因子釋放綜合征（CRS），醫(yī)生隨后可以對其進行治療。令人愉快的前兩位患者都沒有經(jīng)歷過這種或其他嚴重的副作用，但是必須對更多的患者進行治療以允許徹底評估治療的安全性。
為實體腫瘤設(shè)計的新型CAR-NKT有什么特殊之處？
NKT細胞或1型NKT細胞是先天性T淋巴細胞，其先天存在于組織中，包括骨髓。NKT（natural killer T)細胞是一群細胞表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群。NKT細胞能大量產(chǎn)生細胞因子。除此之外，創(chuàng)新的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計為：
分泌IL-15(白細胞介素15）以改善其活性，持久性和抗腫瘤活性
下調(diào)MCH I級和II級以減少其同種異體反應(yīng)并改善同種異體受者的持久性
通用型的獨特細胞平臺
表達不需要編輯的T細胞受體（TCR），識別由CD1d呈遞的糖脂并且不介導(dǎo)致GvHD（移植物抗宿主反應(yīng)）
通過CAR接觸殺死腫瘤細胞
通過不變的TCR參與殺死或重新編程M2-巨噬細胞和MDSC（骨髓來源的免疫細胞前體）
通過不變的TCR接合殺死CD1d陽性腫瘤（B細胞/骨髓來源）
用IL-15工程化CAR-NKT細胞
改善缺氧條件下的活化
增強體內(nèi)持久性和抗腫瘤活性
改善CAR-NKT細胞的擴增和持久性
圖像板顯示給予荷瘤小鼠的熒光素酶標記的NKT細胞
亮紅色成像顯示較高數(shù)量的NKT細胞，其表現(xiàn)出更強的擴增和持久性
經(jīng)工程改造以表達IL-15的CAR-NKT細胞顯示出最高的擴增和持久性
臨床前數(shù)據(jù)表明NKT細胞不會引起GvHD
來自用相同CAR轉(zhuǎn)染的相同人供體的T細胞或NKT細胞
注入荷瘤的hu-NSG小鼠; 在xeno-GvHD后4-5周后進行分析
工程化CAT-NKT細胞療法的治療優(yōu)勢
癌癥通常以細胞快速生長為特征。最早的抗癌藥物來自化學(xué)戰(zhàn)中使用的藥劑。這些藥物，現(xiàn)在稱為化學(xué)療法，旨在殺死所有快速生長的細胞。不幸的是，身體中的許多正常細胞生長很快，因此化療藥物通常是非特異性的并且導(dǎo)致副作用，例如胃腸道毒性，血液學(xué)毒性和其他問題，例如脫發(fā)。在某些情況下，常規(guī)化療藥物的毒性會造成嚴重傷害甚至致命。
由于對癌癥分子生物學(xué)的理解的重大進展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與某些癌癥相關(guān)的特定細胞特征。這些發(fā)現(xiàn)有助于開發(fā)靶向癌癥療法。與較舊的化學(xué)療法相比，靶向癌癥療法通常具有較少的副作用。
通過使用工程化免疫細胞（NKT細胞）靶向特定癌癥分子來進一步采取這種策略。這種方法可能帶來幾個好處：
工程化的NKT細胞具有特異性靶向分子，稱為嵌合抗原受體或CAR，其幫助細胞發(fā)現(xiàn)并殺死癌細胞。
工程化的NKT細胞具有延長的壽命并且可以在患者中復(fù)制，提供針對新發(fā)展的癌細胞的長期保護，導(dǎo)致更長的反應(yīng)并且可能預(yù)防復(fù)發(fā)。
除了CAR之外，由于這些細胞上存在不變的T細胞受體，工程化的NKT細胞具有天然的腫瘤對抗能力，它可識別并直接殺死一些腫瘤并殺死腫瘤內(nèi)的抑制細胞，從而導(dǎo)致針對腫瘤的免疫激活。
工程化的NKT細胞可以存在于實體瘤的部位，這些部位歷來難以用其他免疫細胞療法治療。
關(guān)于神經(jīng)母細胞瘤
神經(jīng)母細胞瘤是在交感神經(jīng)系統(tǒng)的兒童中發(fā)生的癌癥，其可以發(fā)生在胸部，頸部，腹部和腎上腺中，并且可以轉(zhuǎn)移（擴散）到骨髓和其他器官?；加械惋L(fēng)險或中等風(fēng)險的神經(jīng)母細胞瘤的兒童可以通過外科手術(shù)和/或化療治愈，但是，至少有一半患有神經(jīng)母細胞瘤的兒童患有高風(fēng)險疾病，這通常需要聯(lián)合手術(shù)，放射，免疫和化療，以及自體造血干細胞移植。
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關(guān)于CMD-501
GD2是在幾乎所有神經(jīng)母細胞瘤和其他一些腫瘤上表達的分子，在正常組織中表達受限，使其成為CAR-NKT細胞治療的良好靶標。
目前正在開發(fā)用于治療兒童高危，復(fù)發(fā)，難治性神經(jīng)母細胞瘤的CMD-501。CMD-501是針對GD2的自體細胞療法，其利用NKT細胞平臺技術(shù)與基因工程CAR結(jié)合。一期臨床試驗?zāi)壳霸谪惱蔗t(yī)學(xué)院和得克薩斯兒童醫(yī)院招募。
目前正在開發(fā)各種CAR-NKT細胞產(chǎn)品，以治療不同類型的腫瘤。CAR-NKT細胞產(chǎn)物候選物包括自體（CMD-501）和同種異體（CMD-502，CMD-503，CMD-504和CMD-505）產(chǎn)物。
