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Nature子刊 | 逆轉(zhuǎn)癌癥進(jìn)展甚至轉(zhuǎn)移，核心機(jī)制被發(fā)現(xiàn)！

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥病人死亡的一個(gè)非常重要的原因，多達(dá)90%的實(shí)體瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。癌癥一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，往往大勢(shì)已去，無力回天。而烏普薩拉大學(xué)的研究人員近日發(fā)表在《Nature Communications》的一篇文章則打破目前的治療僵局，讓眾多癌癥晚期患者重燃希望:EMT相關(guān)的核糖體生物發(fā)生具有細(xì)胞可塑性，甚至可逆轉(zhuǎn)癌癥進(jìn)展和侵襲性乳腺癌。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程，在癌癥轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮了重要的作用。EMT是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程。

EMT最初在胚胎發(fā)育中被發(fā)現(xiàn)。胚胎細(xì)胞經(jīng)過EMT過程后，允許上皮細(xì)胞長(zhǎng)距離遷移，一旦到達(dá)目的地，再經(jīng)歷MET過程定植、增殖、分化成不同組織和器官。癌細(xì)胞則利用相似的過程建立轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟過程，惡性腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)部位，經(jīng)多種途徑到達(dá)其他部位并繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤性質(zhì)相同的繼發(fā)腫瘤。上皮源性的惡性腫瘤細(xì)胞通過EMT失去彼此間的連接，細(xì)胞形態(tài)向成纖維細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變，促使腫瘤細(xì)胞侵襲并轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端組織，并使得轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞具有自我更新能力等干細(xì)胞樣特性，從而增強(qiáng)腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。深入了解控制EMT的分子機(jī)制，不僅能夠顯示腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程，還能為有效的癌癥治療提供新的治療靶點(diǎn)和治療方案。

然而整個(gè)EMT的過程是相當(dāng)復(fù)雜的，EMT可以通過多種信號(hào)通路激發(fā)，并且可以與胞內(nèi)的EMT下游信號(hào)通路中參與該過程的轉(zhuǎn)錄因子共同組成一個(gè)復(fù)雜又意義重大、包含有多個(gè)正反饋回路的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)確保了細(xì)胞在EMT轉(zhuǎn)換后所獲得的間質(zhì)細(xì)胞表型能夠穩(wěn)定的表達(dá)。

參與EMT過程控制的信號(hào)通路有：酪氨酸激酶受體（Receptor tyrosine kinases，RTK）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、Notch蛋白、內(nèi)皮素A受體（endothelin A receptor，ETAR）、整聯(lián)蛋白（integrin）、Wnt蛋白、缺氧以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等。

另外，細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)也能觸發(fā)EMT過程，因?yàn)楹芏嗾T發(fā)EMT的因子都能上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（比如纖維連接蛋白fibronectin和膠原蛋白collagens）、蛋白酶（比如MMP）以及其他一些重構(gòu)酶（比如賴氨酸氧化酶lysyl oxidase）的表達(dá)水平。除了各種信號(hào)通路之間的相互作用之外，促進(jìn)EMT過程的細(xì)胞因子（圖中紫色圓圈表示轉(zhuǎn)錄因子）和miRNA之間也存在著非常復(fù)雜的相互調(diào)控作用。

然而在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，核糖體的生物合成竟也在EMT過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，在G1 / S停滯期間由核糖體生物發(fā)生的上調(diào)推動(dòng)了EMT進(jìn)展。他們認(rèn)為，核糖體的生物合成不僅僅具有促進(jìn)細(xì)胞增殖功能，或許還存在更加復(fù)雜而又積極的作用也不可知。

實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)，為了證明他們的觀點(diǎn)，研究人員以小鼠為模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在本次研究中，他們還發(fā)現(xiàn)，與EMT相關(guān)的核糖體生物合成也與Rictor的核仁募集增加同時(shí)發(fā)生，Rictor是促進(jìn)EMT的哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物2靶標(biāo)（mTORC2）的必需成分。因此，他們使用一種名為CX-5461的小分子抑制劑(mTORC2抑制劑)來阻止人類腫瘤小鼠模型中的核糖體生物發(fā)生。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過抑制新核糖體的形成，侵襲性和激素不敏感的腫瘤可以部分恢復(fù)為良性和非轉(zhuǎn)移性類型。重要的是，CX -5461治療也導(dǎo)致肺癌小鼠模型中肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移數(shù)量顯著減少。

這個(gè)研究從過程上清晰地揭示了核糖體生物合成在協(xié)助癌癥轉(zhuǎn)移中的作用，并從機(jī)制上證明了CX-5461的抗癌作用。接下來，研究人員計(jì)劃進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，如果順利，逆轉(zhuǎn)癌癥轉(zhuǎn)移將不再遙不可及，這無疑是癌癥治療史的爆發(fā)性突破。via 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)