斯坦福大學醫(yī)學院神經(jīng)科學教授Tony Wyss-Coray，是奇點糕最為關注的幾位科學家之一。
因為他研究的不是普通的疾病，而是衰老，甚至是如何“返老還童”。這個方向夠酷、夠科幻。
昨天，Wyss-Coray教授團隊又找到了衰老的血液導致大腦功能衰退的關鍵分子。消除小鼠體內(nèi)的這個分子之后，衰老的血液對大腦的影響消失，甚至老年小鼠的大腦功能回到了年輕狀態(tài)：記憶力變好了，學習能力也增強了。
這項重要研究成果刊登在著名期刊《自然·醫(yī)學》上[1]。
Tony Wyss-Coray（圖：The NOMIS Foundation）
縱觀醫(yī)學史，我們很容易發(fā)現(xiàn)人類對血液的癡迷。
有史料記載以來，第一個提出輸血可以延緩衰老的人是德國醫(yī)生兼煉金術士Andreas Libavius，他于1615年提出這個概念，結(jié)果在1616年就死了。
而讓上述概念深入人心的人，非Wyss-Coray老師莫屬了。
2011年，Wyss-Coray團隊在《自然》雜志發(fā)表研究論文稱，年老小鼠血液對年輕健康小鼠的大腦神經(jīng)和認知能力有負面影響[2]。這個研究成果雖然很重要，但似乎在意料之中。
對于Wyss-Coray團隊而言，這個研究應該也是下一個重要研究課題的前站。三年之后的研究成果才是重點。
來源：pixabay.com
2014年，《自然·醫(yī)學》刊登了Wyss-Coray團隊研究新進展：將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠體內(nèi)，可以改善年老小鼠的記憶力和學習能力[3]。這個研究成果一經(jīng)發(fā)表，舉世震驚，讓人類對血液的癡迷又增進了幾分。
受此研究的影響，由Jesse Karmazin醫(yī)生創(chuàng)辦的Ambrosia公司，于2016年在美國開展了第一個“換血抗衰老”的臨床試驗[4]。美國著名企業(yè)家與風險投資家、PayPal聯(lián)合創(chuàng)始人Peter Thiel對此事表現(xiàn)出極大的興趣。
有那么幾個瞬間，奇點糕也有一點兒恍惚：是不是“換血抗衰老”真的就要實現(xiàn)了？不過，到目前為止，眼看著3年的時間就要過去了，目前還沒有任何關于那個臨床研究的消息。
我們暫時把那個臨床研究放在一邊，一起看看Wyss-Coray在做什么。
來源：LUIS DE LA TORRE-UBIETA/GESCHWIND LABORATORY/UCLA/WELLCOME
無論臨床研究成功與否，對于Wyss-Coray而言，最重要的問題都是：年輕或衰老的血液里究竟有（沒有）什么物質(zhì)，最終決定了大腦是不是會衰老。
如果找到了這個關鍵物質(zhì)，那就真是找到了通往“返老還童”的金鑰匙了。
盡管他們兩年前在《自然》發(fā)文稱，人類的臍帶血中含有一種TIMP2蛋白，能改善衰老小鼠腦功能，加強記憶能力和學習能力[5]！不過，這顯然不是他們要找的答案。
解鈴還須系鈴人，答案需從血中找。
我們都知道，為了保證大腦的安全穩(wěn)定，血液和大腦之間有個血腦屏障，正常情況下，對大腦有毒害的分子都是沒辦法越過去的。
血腦屏障（DOI：10.1186/1750-1326-8-38）
所以啊，血液對大腦的影響，戰(zhàn)場的前線應該是腦血管的內(nèi)皮細胞。
有了這個假設，Wyss-Coray團隊給年輕的小鼠和老年小鼠的腦血管內(nèi)皮細胞做了個轉(zhuǎn)錄組測序，然后結(jié)合他們實驗室之前分析的阿爾茨海默病患者的血液蛋白組分析數(shù)據(jù)[6]。
發(fā)現(xiàn)血管細胞黏附分子-1（VCAM1）嫌疑巨大，無論是腦血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，還是人體血液蛋白組數(shù)據(jù)。血管細胞黏附分子-1都與年齡變化相關性最大。
這個血管細胞黏附分子-1免疫學家再熟悉不過了，它其實是免疫球蛋白超家族成員之一，是一種重要的細胞粘附分子，廣泛表達在活化內(nèi)皮細胞。它能通過與白細胞表面的特定分子結(jié)合，把白細胞轉(zhuǎn)移到組織里面去[7]。此外，它還能脫落到血液中，在更大的范圍內(nèi)搗亂[8]。
人和小鼠年齡與血管細胞黏附分子-1之間的關系[1]
當研究人員用老年小鼠的血液處理年輕小鼠的內(nèi)皮細胞，或者直接注射到年輕小鼠體內(nèi)之后，他們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞的血管細胞黏附分子-1水平確實升高了。此外，小鼠的體內(nèi)發(fā)育成神經(jīng)元的神經(jīng)祖細胞活性降低，大腦免疫細胞小膠質(zhì)細胞的活性增強。
無論是敲除VCAM1基因，還是通過單抗抑制血管細胞黏附分子-1，都能消除老年小鼠血液對年輕小鼠的影響。而且抗體治療甚至能改善老年小鼠的大腦功能，提升它們的記憶力和學習能力，宛如回到青年狀態(tài)。
如此看來，血管細胞黏附分子-1就是老年小鼠血液對大腦產(chǎn)生影響的重要對象沒跑了。
血腦屏障[1]
略顯遺憾的是，本研究并沒有找到究竟是老年血液中哪個成分調(diào)節(jié)了VCAM1基因的表達，也不知道老年血液對大腦的傷害是通過腦血管內(nèi)皮細胞實現(xiàn)的，還是通過下游的小膠質(zhì)細胞完成的。
然而，他們能找到血管細胞黏附分子-1已經(jīng)實屬不易，而且還證實抗VCAM1可以逆轉(zhuǎn)小鼠大腦的衰老。
盡管目前有很多制藥企業(yè)在研發(fā)VCAM1抗體，Wyss-Coray表示他們不會推進人體研究，不過這些抗體倒是給他們后期的研究提供了便利。
有了VCAM1這個關鍵基因，以及在研的抗體，不愁找不到老年血液中那個關鍵的神秘物質(zhì)。
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參考資料：
[1].Hanadie Yousef, Cathrin J. Czupalla, et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1[J]. Nature medicine, 2019. DOI：10.1038/s41591-019-0440-4
[2].Villeda S A, Luo J, Mosher K I, et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.[J]. Nature, 2011, 477(7362): 90-94. DOI：10.1038/nature10357
[3].Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice[J]. Nature Medicine, 2014, 20(6): 659-663. DOI：10.1038/nm.3569
[4].Kaiser J. Antiaging trial using young blood stirs concerns[J]. Science, 2016, 353(6299): 527-528. DOI：10.1126/science.353.6299.527
[5].Castellano J M, Mosher K I, Abbey R J, et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice[J]. Nature, 2017, 544(7651): 488-492. DOI：10.1038/nature22067
[6].Britschgi M, Rufibach K, Huang S L, et al. Modeling of Pathological Traits in Alzheimer's Disease Based on Systemic Extracellular Signaling Proteome[J]. Molecular & Cellular Proteomics, 2011, 10(10). DOI：10.1074/mcp.M111.008862
[7].Berlin C, Bargatze R F, Campbell J J, et al. α4 integrins mediate lymphocyte attachment and rolling under physiologic flow[J]. Cell, 1995, 80(3): 413-422. DOI：10.1016/0092-8674(95)90491-3
[8].Garton K J, Gough P J, Philalay J, et al. Stimulated Shedding of Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1) Is Mediated by Tumor Necrosis Factor-α-converting Enzyme (ADAM 17)[J]. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(39): 37459-37464. DOI：10.1074/jbc.M305877200
