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最初開發(fā)作為研究基因功能的工具的小RNA分子觸發(fā)隱藏在每個(gè)細(xì)胞中的機(jī)制，迫使細(xì)胞自殺，西北醫(yī)學(xué)研究報(bào)告，第一個(gè)識(shí)別分子以觸發(fā)可能保護(hù)我們的自動(dòng)防故障機(jī)制來(lái)自癌癥。
研究作者說(shuō)，機(jī)制-RNA自殺分子可能會(huì)發(fā)展成一種新型的癌癥治療方法。
用RNA分子處理的癌細(xì)胞永遠(yuǎn)不會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生抗性，因?yàn)樗鼈兺瑫r(shí)消除了癌細(xì)胞生存所需的多個(gè)基因。
“這就像是通過(guò)刺傷自己，射擊自己并同時(shí)從建筑物上跳下來(lái)自殺，”西北科學(xué)家和主要研究作者馬庫(kù)斯·彼得說(shuō)。“你無(wú)法生存。”
彼得說(shuō)，癌細(xì)胞不能產(chǎn)生對(duì)分子的抗性是第一位的。
“這可能是一個(gè)重大的突破，”西北大學(xué)費(fèi)因伯格醫(yī)學(xué)院癌癥代謝的Tom D. Spies教授彼得說(shuō)。
彼得和他的團(tuán)隊(duì)在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了一些序列，這些序列在轉(zhuǎn)化為小的雙鏈RNA分子時(shí)會(huì)引發(fā)他們認(rèn)為是細(xì)胞中一種古老的殺傷開關(guān)，以預(yù)防癌癥。他一直在用這種活動(dòng)尋找幻影分子八年。
“我們認(rèn)為這是多細(xì)胞生物在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)展之前消除癌癥的方式，這種系統(tǒng)大約有5億年的歷史，”他說(shuō)。“這可能是一種失敗的安全措施，迫使流氓細(xì)胞自殺。我們相信它在保護(hù)我們免受癌癥侵害的每一個(gè)細(xì)胞中都很活躍?！?/p>
這項(xiàng)研究將于10月24日在eLife上發(fā)表，另外兩項(xiàng)新的西北研究在Oncotarget和Cell Cycle中由Peter小組發(fā)表，描述了多種人類基因中存在的刺客分子的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)小鼠癌癥的強(qiáng)大影響。
回顧數(shù)億年
為什么這些分子如此強(qiáng)大？
“自從生命變成多細(xì)胞，這可能超過(guò)20億年前，它必須應(yīng)對(duì)預(yù)防或?qū)拱┌Y，”彼得說(shuō)?！耙虼耍笞匀槐仨毥⒁环N防止安全的機(jī)制，以防止癌癥或在癌癥形成的那一刻起作用。否則，我們就不會(huì)在這里?！?/p>
因此，他開始尋找在殺死癌癥的基因組中編碼的天然分子。
“我們知道他們很難找到，”彼得說(shuō)?！皻麢C(jī)制只有在它變成癌癥時(shí)才能在單個(gè)細(xì)胞中發(fā)揮作用。它是一個(gè)大海撈針?！?/p>
但他通過(guò)測(cè)試一類叫做小干擾（si）RNA的小RNA來(lái)發(fā)現(xiàn)它們，科學(xué)家們用它來(lái)抑制基因活動(dòng)。通過(guò)采集待靶向基因的短序列并將其轉(zhuǎn)化為雙鏈RNA來(lái)設(shè)計(jì)siRNA。這些siRNA在導(dǎo)入細(xì)胞時(shí)抑制了它們來(lái)源的基因的表達(dá)。
彼得發(fā)現(xiàn)，大量這些來(lái)自某些基因的小RNA沒(méi)有像預(yù)期的那樣僅抑制它們所針對(duì)的基因。他們還殺死了所有癌細(xì)胞。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些特殊序列分布在整個(gè)人類基因組中，嵌入多個(gè)基因中，如細(xì)胞周期研究所示。
當(dāng)轉(zhuǎn)換為siRNA時(shí)，這些序列都充當(dāng)訓(xùn)練有素的超級(jí)刺客。它們通過(guò)同時(shí)消除細(xì)胞存活所需的基因來(lái)殺死細(xì)胞。通過(guò)取出這些幸存者基因，刺客分子并行激活多個(gè)死亡細(xì)胞途徑。
小RNA刺客分子觸發(fā)彼得稱為DISE的機(jī)制，用于生存基因消除誘導(dǎo)的死亡。
在癌癥生物體內(nèi)激活DISE可能會(huì)使癌細(xì)胞被消除。彼得的研究小組證明，這種形式的細(xì)胞死亡優(yōu)先影響癌細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。
為了在治療情況下對(duì)此進(jìn)行測(cè)試，彼得與Feinberg泌尿?qū)W副教授Shad Thaxton博士合作，通過(guò)納米顆粒將刺客分子傳遞給患有人類卵巢癌的小鼠。在Oncotarget的研究報(bào)告中，在治療的小鼠中，治療強(qiáng)烈地減少了腫瘤生長(zhǎng)而對(duì)小鼠沒(méi)有毒性。重要的是，腫瘤對(duì)這種形式的癌癥治療沒(méi)有產(chǎn)生抗性。彼得和薩克斯頓現(xiàn)在正在改進(jìn)治療以提高療效。
由于固體癌治療缺乏進(jìn)展，彼得長(zhǎng)期以來(lái)一直感到沮喪。
“問(wèn)題是癌癥細(xì)胞是如此多樣化，即使這些藥物旨在針對(duì)單個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因，通常最初是有效的，它們最終會(huì)停止工作，患者會(huì)死于這種疾病，”彼得說(shuō)。他認(rèn)為許多癌細(xì)胞亞群從未真正受到目前使用的大多數(shù)靶向抗癌藥物的影響。
彼得說(shuō)，大多數(shù)晚期實(shí)體癌如腦癌，肺癌，胰腺癌或卵巢癌的生存率都沒(méi)有提高。
“如果你在50年前患有這種疾病的侵襲性轉(zhuǎn)移形式，那么你當(dāng)時(shí)就被摧毀了，而你今天仍被摧毀，”他說(shuō)?！案倪M(jìn)通常是由于更好的檢測(cè)方法，而不是更好的治療方法?！?/p>
彼得說(shuō)，癌癥科學(xué)家需要更多地傾聽大自然。他指出，免疫療法取得了成功，因?yàn)樗荚诩せ钸M(jìn)化發(fā)展的抗癌機(jī)制。不幸的是，很少有癌癥對(duì)免疫治療有反應(yīng)，只有少數(shù)患有這些癌癥的患者受益，他說(shuō)。
“我們的研究可能正在進(jìn)入大自然的原始?xì)_關(guān)之一，我們希望這種影響會(huì)影響許多癌癥，”他說(shuō)。“我們的研究結(jié)果可能具有破壞性。”#清風(fēng)計(jì)劃#
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