北京時間10月7日下午5點30分，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎公布，三位獲獎?wù)叻謩e是：哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） ，以及美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）。
人和動物需要氧氣才能將食物轉(zhuǎn)化為能量。氧氣的重要性已是毋庸置疑，但細(xì)胞如何調(diào)節(jié)自身以適應(yīng)氧氣水平的變化，這一問題一直懸而未決。三位科學(xué)家的研究回答了這一難題。他們從分子水平找到了對應(yīng)不同氧含量的基因調(diào)節(jié)機(jī)制。
今年的諾貝爾獎獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了生命中最重要的適應(yīng)過程之一的機(jī)制。他們?yōu)槲覀兞私庋跛饺绾斡绊懠?xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。他們的發(fā)現(xiàn)也為抗擊貧血，癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
一個優(yōu)雅的開關(guān)
氧與氧的化合物，約占地球大氣的五分之一。氧氣是動物生命所必需的，1931年諾貝爾獎獲得者在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)上，揭示了這種轉(zhuǎn)化是一種酶的過程。
當(dāng)氧氣缺乏時，腎臟分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。比如當(dāng)我們在高海拔地區(qū)活動時，由于缺氧，人體的新陳代謝發(fā)生變化，開始生長出新的血管，制造新的紅細(xì)胞。這幾位科學(xué)家們做的正是找出這種身體反應(yīng)背后的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)這個反應(yīng)的“開關(guān)”是一種蛋白質(zhì)，叫做缺氧誘導(dǎo)因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)，但其功能遠(yuǎn)不止開關(guān)那么簡單。
20世紀(jì)90年代初，塞門扎和拉特克利夫開始研究缺氧如何引起EPO的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)了一個不僅會隨著氧濃度的改變發(fā)生相應(yīng)的改變，還可以控制EPO 的表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子HIF，如果將其DNA 片段插入某基因旁，那么在低氧的環(huán)境下，則該基因會被低氧條件誘導(dǎo)表達(dá)。也就是說，這段DNA序列其實起到了低氧環(huán)境下的調(diào)控作用。后續(xù)研究也表明，一旦這段序列出現(xiàn)突變，生物體就對低氧環(huán)境無所適從。
隨后，塞門扎和拉特克利夫又?jǐn)U展了低氧誘導(dǎo)表達(dá)基因的種類。他們發(fā)現(xiàn)，除了EPO，HIF-1在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)可以結(jié)合并激活涉及代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等過程的眾多其他基因。
后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這段序列在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控了一種叫做HIF-1的蛋白質(zhì)，HIF-1能夠結(jié)合并激活許多哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的特定基因。有趣的是，這些基因都不負(fù)責(zé)生產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素。這些結(jié)果表明，缺氧引起的紅細(xì)胞生成，背后有著更為復(fù)雜的原因。而在人們后續(xù)闡明的調(diào)控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，調(diào)控了包括能促進(jìn)血管生成的諸多關(guān)鍵基因。
威廉在研究一種叫做希佩爾-林道綜合征（VHL disease）的癌癥綜合征時發(fā)現(xiàn)，在典型的VHL腫瘤里，經(jīng)常會有異常形成的新生血管。此外，他也發(fā)現(xiàn)了較多的VEGF與促紅細(xì)胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在這種疾病里有著某種作用。
研究的廣泛意義
許多研究小組的工作已經(jīng)證明了HIF通路的健壯性，以及它在調(diào)節(jié)氧影響基因表達(dá)中的中心作用。塞門扎、拉特克利夫和凱林一直是這項工作的中心人物，他們最初的探路者。他們已經(jīng)參與了進(jìn)一步闡明HIF途徑的分子生物學(xué)研究，增加了我們對低氧應(yīng)答在健康和疾病中所起的生理作用的理解。
調(diào)節(jié)HIF-1α穩(wěn)定性的脯氨酸羥化酶的發(fā)現(xiàn)使人們能夠?qū)ふ伊u化酶抑制劑來提高HIF水平；這為藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)開辟了新的途徑。事實上，通過抑制PHD酶來增加HIF功能的一些潛在藥物已經(jīng)在臨床試驗中取得了很大進(jìn)展，最近的一系列出版物證明了它們在治療貧血方面的臨床療效。
抑制HIF通路的未來應(yīng)用也在視野中，這些被設(shè)想為減緩一些癌癥進(jìn)展的手段。
通過藥物增強(qiáng)HIF的功能可能有助于治療許多疾病，如免疫功能，軟骨形成和傷口愈合；相反，抑制HIF功能也可以有很多應(yīng)用：比如許多癌癥以及一些心血管疾病，包括中風(fēng)、心臟病發(fā)作和肺動脈高壓。
綜上所述，揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎(chǔ)科學(xué)上有其價值，還有望帶來創(chuàng)新療法。這三名科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用上，都有著重要價值。
編輯：沈湫莎、金婉霞
責(zé)任編輯：任荃
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