近日，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院在頂級期刊《科學》雜志發(fā)表關于癌癥免疫治療的突破性研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，使用一種新型的谷氨酰胺拮抗劑——小分子化合物JHU083，能抑制癌細胞的氧化和糖酵解代謝，消除腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境；JHU083還能重新編程T細胞的代謝方式，直接激活T細胞，不需要腫瘤的刺激，延長T細胞的壽命，促進記憶T細胞的形成，形成持久的抗腫瘤效果。作者表示，可將谷氨酰胺的拮抗作用作為腫瘤免疫療法的“代謝檢查點”。
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腫瘤細胞代謝特點
該代謝檢查點抑制劑是如何發(fā)揮抗癌作用的？我們從腫瘤細胞的代謝開始講起。
腫瘤細胞具有巨大的合成代謝和能量需求，并采用獨特的代謝途徑進行生長和存活。癌細胞代謝的一個重要結果是產(chǎn)生了一種低氧、酸性、營養(yǎng)貧乏的腫瘤微環(huán)境（TME），該微環(huán)境不利于抗腫瘤免疫反應。換句話說，腫瘤細胞獨特的代謝程序不僅可以促進腫瘤的生長，而且可以阻止有效抗腫瘤效應的產(chǎn)生。
因此，抑制腫瘤代謝途徑不僅可以抑制腫瘤生長，而且可以增強免疫細胞的抗癌能力。
腫瘤細胞與谷氨酰胺
谷氨酰胺對腫瘤細胞的合成代謝起著重要作用。
谷氨酰胺可以促進TCA循環(huán)，生成代謝中間體，作為對合成代謝生長和增殖至關重要的脂質、蛋白質和核酸從頭合成的底物；谷氨酰胺也可以被谷氨酰胺酶轉變?yōu)楣劝彼幔[瘤細胞可以利用谷氨酸進行各種活動。腫瘤細胞通過增加對谷氨酰胺的使用和依賴，以利于腫瘤細胞的生長、生存和增殖。
因此，阻斷谷氨酰胺代謝可以抑制腫瘤生長。
谷氨酰胺拮抗劑
研究團隊研發(fā)了新型的DON前體藥物——JHU083，它在TME中被激活，經(jīng)酶促裂解后形成DON，全面抑制谷氨酰胺的代謝。DON即6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，先前的試驗中，DON非凡的抗腫瘤效果已被證實，但因毒性太大，而未能進一步應用。JHU083作為DON的前體藥物，解決了先前DON對易感組織的毒性問題。
為了檢查JHU083抑制腫瘤生長的能力，研究團隊使用同源腫瘤模型——MC38結腸癌、EL-4淋巴瘤、CT26結腸癌、B16黑素瘤進行了一系列實驗。結果表明，JHU083的治療顯著抑制了上述四類腫瘤的生長，具有引起腫瘤消退的能力，并改善了實驗小鼠的總生存期。
持久抗腫瘤
研究團隊用JHU083單一療法治愈的小鼠進行試驗，將同等負擔的相同腫瘤注射到對側。幾乎所有通過單劑JHU083治愈的動物在再次攻擊時都完全排斥了腫瘤，表明建立了免疫記憶。
經(jīng)證實，谷氨酰胺拮抗劑治療的功效完全取決于適應性免疫應答的CD8 T細胞亞群的活性，僅通過阻斷谷氨酰胺的代謝，即可觸發(fā)腫瘤免疫排斥和適應性免疫記憶。也就是說，JHU083單藥治療會讓小鼠獲得持久的抗腫瘤效果。
改造腫瘤微環(huán)境
代謝分析表明，阻斷谷氨酰胺代謝可以嚴重破壞整個腫瘤的代謝，并對TME內(nèi)的營養(yǎng)環(huán)境產(chǎn)生顯著影響，也就是說腫瘤內(nèi)的谷氨酰胺和葡萄糖含量顯著上升，腫瘤的缺氧狀態(tài)也顯著改善。這就為免疫細胞發(fā)揮作用提供了舞臺。
消除免疫耐藥
隨后，研究人員選用了對PD-1抑制劑耐藥的MC38。研究表明，與單獨使用PD-1抑制劑相比，同時給予JHU083和PD-1抑制劑的荷瘤小鼠的抗腫瘤效果顯著改善，因此，JHU083不僅能提升免疫治療效果，還能解除腫瘤對免疫治療的耐藥。
代謝可塑性
雖然免疫細胞作為快速增殖的細胞，代謝途徑類似于腫瘤細胞，依賴于有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝，但研究結果表明，JHU083抑制谷氨酰胺代謝，不僅不會對免疫細胞有負面作用，反而可以增強免疫細胞的功能，這說明與癌細胞相比，T細胞謝可塑性非常強，谷氨酰胺代謝被阻斷之后，會發(fā)生適應性代謝重編程，進而增強生存、增殖和抗癌技能。
研究證明了通過利用每種細胞固有的代謝可塑性，來差異調節(jié)腫瘤細胞和抗腫瘤免疫細胞代謝的可能性。
洋蔥小結
谷氨酰胺拮抗劑——JHU083，作為“代謝檢查點”抑制劑，僅通過影響腫瘤和T細胞的代謝，既能改變腫瘤微環(huán)境，又能直接增強免疫細胞抗癌效果，是癌癥免疫治療藥物里一顆閃耀的新星。
參考文獻
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