隨著年齡的增加，小膠質細胞逐漸激活，并似乎伴隨著功能失調，遺傳學研究已將小膠質與越來越多的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制聯(lián)系起來。來自斯坦福大學的Tony Wyss-Coray教授團隊在小鼠和人的腦中發(fā)現(xiàn)，隨著大腦的衰老，小膠質細胞中脂滴顯著堆積。這些細胞命名為脂滴聚集的小膠質細胞（lipid-droplet-accumulating microglia，LDAM），LDAM存在吞噬功能缺陷，產(chǎn)生高水平活性氧，并分泌促炎細胞因子。LDAM的RNA測序分析揭示了一個由先天炎癥驅動的轉錄譜，與以前報道的小膠質細胞狀態(tài)不同。
小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，在維持腦穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。在衰老和神經(jīng)退行性疾病腦內(nèi)，小膠質細胞穩(wěn)態(tài)失衡，并出現(xiàn)嚴重的功能損傷，例如促炎細胞因子增加、活性氧（ROS）增加以及溶酶體沉積功能障礙，導致吞噬功能受損。
100多年前，Alois Alzheimer第一次觀察到癡呆癥患者大腦中存在許多脂質積累的小膠質細胞。盡管在這之后多項研究證實了這種現(xiàn)象，然而并未得到重視。直到1970年發(fā)現(xiàn)脂質積累和細胞免疫的關系后，這一問題才重獲關注?？偟膩碚f，脂滴已是公認的外周炎癥指標，并且在腦衰老和疾病的條件下發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質中的脂滴。對于體內(nèi)小膠質細胞中脂滴的形成和作用，以及它們是否在神經(jīng)炎癥、腦衰老或神經(jīng)退行性病變中起作用，人們所知甚少。
Tony Wyss-Coray教授團隊發(fā)現(xiàn)了一種新的狀態(tài)，即小膠質細胞在衰老大腦中聚集脂滴（lipid-droplet-accumulating microglia，LDAM）。在衰老過程中，這些LDAM表現(xiàn)出獨特的轉錄特征，存在吞噬功能缺陷，產(chǎn)生更高水平的ROS，并釋放促炎細胞因子。這些小膠質細胞的變化可能在老年性神經(jīng)炎癥、腦結構和功能損傷中起重要作用。
圖1：衰老大腦內(nèi)的小膠質細胞聚集脂滴。小鼠海馬染色為BODIPY（脂滴）和TMEM119（小膠質細胞）。最右邊顯示了BODIPY+?TMEM119+小膠質細胞的三維重建。箭頭表示脂滴。
是什么導致LDAM中脂滴的形成？細胞外脂質濃度升高、炎癥、ROS升高和細胞內(nèi)代謝變化，均可形成脂滴。有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)LPS引起腦內(nèi)的急性炎癥反應可導致脂滴的形成。關于ROS是否是脂滴形成的原因或結果尚無定論。
RNA-seq分析顯示，ADRB1和ADRB2這兩種脂降解關鍵酶在LDAM中顯著下調，因此缺乏游離脂肪酸可能是吞噬功能受損的潛在原因。此外，LDAM含有大量的功能失調的溶酶體與脂滴緊密接觸。
圖2：LDAM中差異表達的ROS產(chǎn)生相關基因的通路圖
圖3：CRISPR–Cas9篩選確定與神經(jīng)退行性病變相關的基因為脂滴形成的遺傳調控因子。火山圖中相關的基因以藍色和黃色突出顯示。
圖4: 火山圖顯示Grn-/-小鼠高LD與低LD小膠質細胞中差異表達的基因，LDAM基因以綠色突出顯示。EnrichR分析高LD和低LD小膠質細胞之間差異調節(jié)的基因相關通路
總的來說，這篇文章發(fā)現(xiàn)LDAM是一種新的小膠質細胞狀態(tài)，在衰老的大腦中具有獨特的轉錄特征和功能障礙，并且在慢性神經(jīng)炎癥的Grn-/-小鼠模型和LPS誘導的急性炎癥模型中得到了驗證。脂滴干擾吞噬作用的確切機制是什么。代謝變化在多大程度上參與了衰老過程中小膠質細胞脂滴的形成尚待證實。
未來的研究將揭示LDAM是否是神經(jīng)炎癥的共同特征，以及它們是否在神經(jīng)退行性疾病中起作用。此外，LDAM狀態(tài)的特異性動力學以及衰老和疾病中不同小膠質細胞狀態(tài)之間的可能轉換仍有待研究。在未來，靶向LDAM可能成為潛在的藥物治療方法，通過減少神經(jīng)炎癥，在衰老和神經(jīng)退行性病變狀態(tài)下恢復腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，以改善認知功能。
參考文獻：見文中圖片
作者信息
編譯作者： Victoria（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審： Simon（brainnews編輯部）
題圖：KPCC
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