阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著人類平均壽命的增長，老年癡呆癥的患病率也在不斷上升。
但令人遺憾的是，直至目前，除了少數(shù)病例涉及基因突變外，阿爾茲海默癥的病因大部分尚不清楚。因此，盡管科學(xué)界在老年癡呆癥上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的診斷方法和治療方案來預(yù)防或治療。
2020年11月25日，美國哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志上發(fā)表了題為：Tau and other proteins found in Alzheimer’ s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。
這項新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中的核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷與阿爾茨海默病發(fā)病密切相關(guān)。研究人員對該功能缺陷小鼠的腦脊液進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，并進(jìn)一步在阿爾茲海默癥患者中驗證，他們發(fā)現(xiàn)除了tau蛋白之外，兩種由核內(nèi)體分泌的裂解蛋白——APLP1和CHL1的表達(dá)增加也與阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)。
這些研究結(jié)果將為研究阿爾茲海默癥核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)改變的影響提供寶貴的見解，并將指導(dǎo)治療阿爾茲海默癥的新藥物的開發(fā)。
此前，tau蛋白的異常表達(dá)和分泌一直是阿爾茲海默癥發(fā)病的關(guān)鍵標(biāo)志之一。研究表明，早在阿爾茨海默病出現(xiàn)最初癥狀的幾十年前，大腦的神經(jīng)元就開始分泌tau蛋白，這是已知在疾病過程中最先發(fā)生的變化之一。
然而，在這之中，一直有一個疑問困擾著科學(xué)界——為什么阿爾茨海默病中的神經(jīng)元會分泌tau蛋白？
對此，哥倫比亞大學(xué)阿爾茨海默病研究中心主任、文章的通訊作者 Scott Small 教授評論道：“由于tau分泌是阿爾茨海默癥中最早發(fā)生的事件之一，因此，弄清楚它為什么會發(fā)生可以告訴我們這種疾病的潛在機(jī)制，這對開發(fā)治療方法至關(guān)重要?！?br>
Scott Small 團(tuán)隊的一項新研究發(fā)現(xiàn)，在許多阿爾茲海默癥患者中，tau蛋白的分泌是由大腦神經(jīng)元內(nèi)一些發(fā)生故障的小囊泡引起的，這意味著這些出現(xiàn)故障的囊泡極可能與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。
這些被稱為核內(nèi)體（endosomes）的囊泡在細(xì)胞內(nèi)充當(dāng)“中央車站”的角色，負(fù)責(zé)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和降解。在這些新的研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在其檢查的阿爾茲海默癥患者中，約70%的患者體內(nèi)的核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)被中斷，甚至包括那些僅顯示出早期癥狀的患者。
這一研究結(jié)果提供了第一個直接的證據(jù)證實：核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷是導(dǎo)致老年癡呆癥發(fā)病的根源之一！
識別神經(jīng)選擇性Vps35 KO小鼠腦脊液蛋白的改變
文章的第一作者 Sabrina Simoes 博士表示：“毫無疑問，核內(nèi)體功能障礙是阿爾茨海默氏癥的一個組成部分，但其發(fā)生的頻率尚不清楚，這項研究表明，一些可以恢復(fù)核內(nèi)體功能的藥物或許能用來減緩老年癡呆癥，這些藥物將可以幫助很大一部分患者?！?br>
除此之外，這項研究成果也可以用來調(diào)查和評估哪些易感基因或共病（如肥胖和糖尿?。?/span>會破壞核內(nèi)體運(yùn)輸，并增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險。
核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)涉及的蛋白種類眾多，因此，研究團(tuán)隊也在積極尋找與核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙相關(guān)的生物標(biāo)志物，以確定其在阿爾茨海默病患者中的存在。
研究人員對比分析了核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙小鼠和正常小鼠的蛋白差異，有三種蛋白脫穎而出，其中一種正是tau蛋白，另外兩種是已知由核內(nèi)體分泌的裂解蛋白——APLP1和CHL1。
小鼠實驗研究流程圖
緊接著，研究人員檢查了正常人的腦脊液，通過這兩種新的AD生物標(biāo)志物和已建立的tau生物標(biāo)志物，他們發(fā)現(xiàn)這三種蛋白質(zhì)之間有著非常緊密的關(guān)系，tau蛋白的分泌受到APLP1和CHL1表達(dá)量的影響，且通常也是由核內(nèi)體途徑分泌的。
阿爾茨海默病患者腦脊液中n-APLP1、n-CHL1、md-Tau的關(guān)系是選擇性相關(guān)的
研究人員隨后在阿爾茨海默病患者中尋找這些蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)大約70%的患者的脊髓液中這三種蛋白質(zhì)都異常升高，即使是在該疾病的早期“前驅(qū)”階段。
這表明，除了tau蛋白以外，APLP1和CHL1也可作為衡量阿爾茨海默癥發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物。
恢復(fù)核內(nèi)體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能可以減緩甚至治愈老年癡呆癥嗎？
既然發(fā)現(xiàn)了核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與阿爾茨海默癥發(fā)病密切相關(guān)，那么我們又該如何去利用這一研究成果呢？
如今，Scott Small 及其研究團(tuán)隊正在努力尋找改善核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和減緩阿爾茨海默病的治療藥物。
幾年前，他們在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了這樣的化合物，現(xiàn)在他們正試圖將這些化合物開發(fā)為新的治療手段。與此同時，研究人員還在開發(fā)基因療法，以糾正大腦內(nèi)的核內(nèi)體運(yùn)輸中斷。
與tau蛋白類似，APLP1和CHL1也可作為阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物
對此，研究團(tuán)隊表示，他們正在測試這些新療法，看它們是否能改善阿茲海默癥動物模型中核內(nèi)體的運(yùn)輸功能。
蛋白質(zhì)異常積累和聚集是阿爾茨海默病的特點(diǎn)之一，值得注意的是，核內(nèi)體途徑負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白裂解后的分泌等過程。如今，在這項研究中，Scott Small 等人對核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷小鼠的腦脊液進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，并在阿爾茲海默癥患者中驗證了他們的研究結(jié)果。
最重要的是，他們發(fā)現(xiàn)了除tau蛋白以外的，新的阿爾茨海默病生物標(biāo)志物——APLP1和CHL1，這兩種蛋白的異常表達(dá)增加與tau表達(dá)相關(guān)，從而揭示了一種新的阿爾茨海默病診斷及治療方法！
論文鏈接：
https://stm.sciencemag.org/content/12/571/eaba6334
