《我不是藥神》中的 “神藥”格列寧，從費城染色體的發(fā)現(xiàn)、到發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑能夠殺滅異常的粒細胞到FDA加速批準上市，它的誕生之路足足走了41年。
為什么新藥的發(fā)明需要那么長的時間？傳統(tǒng)中藥變身現(xiàn)代藥物中間要跨越哪些難關(guān)？今天，大院就跟你說說中國科學院上海藥物研究所花費13年研制“丹參多酚酸鹽”，又在上市后的13年中不斷深入研究的故事。
圖1. 丹參多酚酸鹽研究團隊獲得第一個獎勵——中國科學院先進集體(2017)（圖片來源：宣利江供）
發(fā)現(xiàn)了它 丹參有望脫胎換骨
今天故事的主角，它的前身是著名的中藥——丹參。從2000多年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》開始，歷代本草均有記載。丹參及其制劑，被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。
圖2. 丹參（Salvia miltiorrhiza），唇形科鼠尾草屬植物丹參的根和根莖（圖片來源：丹參植物：植物網(wǎng)，丹參生藥材：宣利江供）
長期的民間應(yīng)用和臨床實踐說明，丹參這種植物確實具有心腦血管的保護作用，但是，用現(xiàn)代醫(yī)藥的觀點來看，丹參的應(yīng)用面臨重重問題：
首先是成分不明。想象一下，來源于植物的中藥材通過煎煮會得到一大碗棕色的“湯藥”，其中可能有數(shù)十甚至上百種化學成分，丹參中究竟是什么物質(zhì)在保護心腦血管？
成分不明確使得丹參及其制劑的質(zhì)量不可控，療效和安全性無法保證。以丹參注射液為例，國內(nèi)曾經(jīng)有上百家企業(yè)生產(chǎn)，每個企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量標準不統(tǒng)一，更為糟糕的是質(zhì)量標準不嚴格，并不能反應(yīng)療效和安全性，這給臨床用藥安全帶來了很大的隱患。
此外，沒有經(jīng)過現(xiàn)代藥理藥效和毒理學研究認可和GCP規(guī)范下的臨床研究，僅僅基于經(jīng)驗來說明一個藥品的療效和安全性已不符合現(xiàn)代循證醫(yī)學、精準醫(yī)學的要求。
丹參如何在被人類使用2000年后完成打怪升級，再一次脫胎換骨？第一步，就是要找到丹參藥材中的有效成分。
傳統(tǒng)丹參制劑如丹參注射劑是以水溶性成分為主要的化學成分，于是上海藥物所的科學家團隊特別關(guān)注和研究了丹參的水溶性成分。1992年，他們發(fā)現(xiàn)丹參中的多酚酸類成分都是以鹽的形式存在于生藥材中，包含鎂鹽、鉀鹽、銨鹽等。藥理活性篩選結(jié)果顯示不同成分的體內(nèi)外藥理作用是不同的，其中丹參乙酸鎂是心腦血管保護活性最強的化合物，它在藥材中含量高達3%～5%，這在天然產(chǎn)物中是很罕見且非常難得的。
圖4. 丹參中主要的水溶性有效成分
這個發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，說明前人對丹參藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)的認識是不足的，尤其是忽略了丹參乙酸鎂這個關(guān)鍵成分?；诖?，他們提出了以丹參乙酸鎂為質(zhì)量標準的核心來開展丹參新制劑的研究的創(chuàng)新設(shè)想，研究目標終于鎖定了，他們開始走上了長達十三年的新藥研發(fā)之路。
新藥研發(fā)路上 pk 三大問題
在丹參多酚酸鹽整個研發(fā)過程中，上海藥物所的科研人員大膽嘗試了別人不敢嘗試的，作為中藥制劑，實現(xiàn)了很多的“國內(nèi)第一”：
第一次以丹參乙酸鎂作為丹參注射劑質(zhì)量控制核心;
第一次用近100%的有效成分研制中藥注射劑;
第一個中藥采用運動平板試驗評價臨床療效;
第一次中藥開展多成分的動物藥代動力學試驗;
第一次中藥開展了多成分的人體藥代動力學試驗;
第一次藥品上市后大規(guī)模的Ⅳ期臨床試驗;
第一個中藥開展了3萬例的真實世界療效和安全性研究……
新藥研發(fā)顯然不可能一蹴而就，從丹參到丹參多酚酸鹽，科學家面臨的棘手問題很多，最核心的還是質(zhì)量、療效和安全性這三大要素。
成分明確&質(zhì)量可控：嚴格與權(quán)衡
質(zhì)量是新藥的源頭，質(zhì)涉及的是明確的成分，量涉及的是可控性。
成分明確需要嚴格的質(zhì)量標準和質(zhì)量的全程控制來保證。藥品的質(zhì)量標準中涉及鑒別、檢查、含量測定等幾十項控制項，每一個控制項的設(shè)立需要基于對藥品的質(zhì)量研究，藥品法規(guī)的要求，高標準和可行性的權(quán)衡。
對于一個藥品來說，質(zhì)量的結(jié)果是分析得到的，但這個結(jié)果的實現(xiàn)需要質(zhì)量的設(shè)計、工藝步驟和質(zhì)量過程控制來保證。比如注射劑要求是無菌的，經(jīng)過了提取分離和精制過程得到的丹參多酚酸鹽原料藥一般可以通過無菌檢測，但是生產(chǎn)過程中仍需要經(jīng)過一道無菌處理。
角度不一樣，要求也不一樣。從合格產(chǎn)品角度，每一批次藥品的合格出廠需要通過每一個質(zhì)量標準項，一票否決。但從生產(chǎn)角度，又需要保證生產(chǎn)出來每一批次產(chǎn)品都能符合質(zhì)量標準，高標準和高合格率是一對矛盾，需要權(quán)衡。新藥研發(fā)的過程就是一個權(quán)衡的過程，早期的階段更多的是療效和安全性的權(quán)衡，大生產(chǎn)時是高標準和可行性的權(quán)衡，所有的權(quán)衡都需要研究數(shù)據(jù)的支撐。
圖5. 丹參多酚酸鹽的有效成分和金屬離子指紋圖譜
藥品中的成分明確可控了是不是代表藥品成分明確了呢？并不是，還要研究藥品進入人體后會發(fā)生什么變化。藥品對人體會產(chǎn)生藥效作用，人體反過來又會對藥品產(chǎn)生代謝作用，不僅要了解代謝產(chǎn)物是什么，還需要了解它們的濃度。達不到有效濃度，就談不上療效，反過來超過了最低的安全性的限度，藥效就變成了毒性，這就是藥品的雙刃劍特征。
多成分的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽類成分具有口服生物利用度差，代謝速度快、單次和多次甲基化后從膽汁排泄、在心臟、肝臟、腎臟具有較高的分布濃度的代謝特征。這樣，丹參多酚酸鹽的體內(nèi)過程就清晰了，同時也說明了靜脈滴注是丹參多酚酸鹽的一個合理給藥方式，有利于在2小時的滴注期保持穩(wěn)定的血藥濃度來發(fā)揮藥效。
從實驗室到工業(yè)化生產(chǎn)，是一個不斷放大的過程。大多數(shù)新藥研發(fā)人員對工業(yè)化生產(chǎn)是沒有具體經(jīng)驗的，實驗室小試技術(shù)有時候在工業(yè)化大生產(chǎn)時并不可行。對科研人員來說這是一個不斷學習、自我否定和提高的過程。舉一個簡單的例子，在實驗室給樣品換一個容器可能只是一個隨手下意識的動作，但工業(yè)化生產(chǎn)時就會多出一條管道、兩個儲罐以及配套的閥門、電機等，還要考慮設(shè)備的布局、走向，使用時還涉及具體的技術(shù)參數(shù)和論證、清洗流程等等。一個非常簡單的環(huán)節(jié)會增加設(shè)備和人員成本、能耗、生產(chǎn)時間，還會增加產(chǎn)品質(zhì)量的風險因素。
上海藥物所的研究人員克服了重重困難：沒有條件，研究人員自己去嘗試創(chuàng)造，沒有制藥工業(yè)化方面的知識背景和經(jīng)驗，就去反復查文獻，向制藥專業(yè)人士請教，最終他們自主設(shè)計建造了一條工業(yè)化的生產(chǎn)線。雖然現(xiàn)在看來是非常粗糙的，但就是在這條生產(chǎn)線上完成了丹參多酚酸鹽的“中試放大”，甚至最初的規(guī)?；a(chǎn)。
圖6. 丹參多酚酸鹽原料藥和制劑生產(chǎn)線一角（圖片來源：宣利江供）
藥物會產(chǎn)生什么作用，通過什么機制來實現(xiàn)？
我們要去一個地方，可以乘坐汽車、飛機甚至步行，每一種方法都有各自的利弊。新藥的研發(fā)也是如此，時刻在進行權(quán)衡評價，找到療效和安全性的平衡點。
丹參多酚酸鹽可以保護心血管系統(tǒng)的結(jié)果相對容易得到證實，但是具體機制是怎樣的？
上海藥物所的科研團隊通過大量的藥理藥效研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽具有通過鈣離子通道拮抗擴張血管、通過抗血小板聚集、抗凝血來抑制血栓形成、通過抗氧化、抗炎來保護內(nèi)皮細胞和缺氧復氧損傷等多種療效特征，在每一條途徑上我們都可以找到一個代表性的化學藥，而丹參多酚酸鹽的療效是每條途徑藥理作用的綜合體現(xiàn)，這種藥理作用特征恰好對心臟微循環(huán)障礙具有很好的改善作用，而這恰恰是心血管疾病領(lǐng)域沒有被滿足的臨床需求。
圖7. 丹參多酚酸鹽通過多種機制和途徑保護心血管系統(tǒng)的作用特征
然后，這些藥效特征通過隨機、雙盲、對照、多中心的臨床研究得到了驗證，對冠心病心絞痛患者，丹參多酚酸鹽在心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量、心電圖療效等指標上療效顯著，并作為首個中藥通過了黃金標準——運動平板試驗的驗證，丹參多酚酸鹽可以顯著提高患者的運動級別和運動當量。其顯著的療效在大規(guī)模的臨床應(yīng)用中也得到了良好體現(xiàn)。
圖8. 丹參多酚酸鹽的II、III期臨床研究療效
圖9. 丹參多酚酸鹽IV期臨床療效
安全性更需要關(guān)注
安全性問題有的和藥品中有效成分相關(guān)，有的與藥品的雜質(zhì)成分相關(guān)，有的是和藥物的臨床使用方式相關(guān)（比如藥物藥物的相互作用引起的不良反應(yīng)）。所以，安全性的保證同樣涉及一個藥物的整個流程，需要盡可能地排除或者降低各種安全性風險。
安全性指標同樣要經(jīng)過動物試驗、人體臨床的研究來驗證。相對于療效，安全性問題是小概率事件，因此，涉及安全性隱患的發(fā)現(xiàn)更為困難，很多藥物的安全性問題是在藥品上市后才得以發(fā)現(xiàn)，比如萬分之一概率的不良反應(yīng)是不可能在幾百或者幾千的臨床研究病例中發(fā)現(xiàn)的。這就是近年來國內(nèi)外針對藥品安全性關(guān)注越來越嚴并貫穿藥品從研發(fā)到臨床應(yīng)用整個生命周期的重要原因之一。
幸運的是，丹參多酚酸鹽從研發(fā)到迄今為止2000萬以上病患使用過程中在安全性上表現(xiàn)不錯，實現(xiàn)了安全的目標，當然這還不夠，在安全性問題上，沒有最好，只有更好。
結(jié)語
迄今，丹參多酚酸鹽走過了十三年的新藥研發(fā)、十三年的臨床應(yīng)用之路，從1992年發(fā)現(xiàn)主要活性成分開始，2005年獲新藥證書和生產(chǎn)批文，2009年被列入《國家醫(yī)保目錄》，獲國家技術(shù)發(fā)明二等獎，已在全國5000多家醫(yī)院臨床應(yīng)用，2000多萬患者受益，這條路還在不斷延續(xù)。丹參多酚酸鹽為實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化提供了借鑒范例，入選了中國科學院改革開放40年40項標志性重大科技成果。
遺憾的是，作為主要研發(fā)者之一的王逸平研究員在2018年英年早逝。作為一個新藥研究的科學家，他是無憾的，丹參多酚酸鹽曾經(jīng)改善了2000多萬的病患的病痛，今后也將造福更多的病患。作為一路同行者，上海藥物所的科研團隊會延續(xù)、深入丹參多酚酸鹽的研究，以此紀念、告慰逝者。
作者單位：中國科學院上海藥物研究所
