Ragon研究所所長(zhǎng)Bruce Walker醫(yī)學(xué)博士說：“1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統(tǒng)自然控制HIV的病人，現(xiàn)在我們終于明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點(diǎn)?！?/p>
Ragon研究所所長(zhǎng)Bruce Walker
近日，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的Ragon研究所里傳出了一則好消息。研究人員們使用了一種新方法來識(shí)別HIV蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中對(duì)病毒功能和復(fù)制能力至關(guān)重要的特定氨基酸。該研究的最大亮點(diǎn)在于：研究人員發(fā)現(xiàn)，自然能夠控制HIV感染的個(gè)體的免疫系統(tǒng)通過殺死病原體的CD8 T細(xì)胞靶向這些氨基酸，這種能力甚至可以在不攜帶以前與HIV控制相關(guān)的HLA-B蛋白的版本的控制者身上也能看到。該研究發(fā)表在《Science》雜志上，可以指導(dǎo)開發(fā)相關(guān)疫苗，以預(yù)防和抑制艾滋病毒感染。
DOI: 10.1126/science.aav5095
HIV疫苗為何難產(chǎn)？
自1981年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病以來，人們與艾滋病的斗爭(zhēng)至今已經(jīng)持續(xù)了38年。對(duì)于HIV疫苗的研究也有了30年，可HIV疫苗卻遲遲沒有結(jié)果。
過去25年里，研究人員對(duì)一些感染了HIV病毒的能夠通過自身免疫系統(tǒng)自然抑制病毒的個(gè)體研究發(fā)現(xiàn)，高功能性的CD8 T細(xì)胞可能是一種應(yīng)答機(jī)制。
2010年，Ragon研究所的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B蛋白的特定變體能夠攜帶病毒肽到感染細(xì)胞的表面并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，這就標(biāo)志著細(xì)胞將被CD8 T細(xì)胞破壞。這種變體在對(duì)HIV免疫人群中很常見，但在進(jìn)展性HIV感染者中并不常見。但隨后的研究進(jìn)行了否定。
HIV感染的T細(xì)胞的顯微圖像。圖片來源：NIAID
為什么艾滋病疫苗研制如此艱難？不得不說HIV病毒真的太“狡猾”。一來它變化太快，流行的艾滋病病毒各式各樣，進(jìn)入人體后還在不斷變化。再者，HIV病毒還能整合到人體細(xì)胞中與人類共存亡。此外，艾滋病毒只感染人類，對(duì)于疫苗的研究缺乏很好的動(dòng)物模型。
因此，艾滋病疫苗研發(fā)的第一步便是確定病毒的結(jié)構(gòu)，這樣可以做到對(duì)癥下藥。
如今，Ragon團(tuán)隊(duì)使用一種新方法來檢查病毒蛋白的復(fù)雜結(jié)構(gòu)鍵，這種方法基于結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)分析識(shí)別對(duì)病毒功能至關(guān)重要的殘基(肽中的特定氨基酸)。
共同主要作者Elizabeth Rossin博士解釋說，“所有蛋白質(zhì)通過氨基酸之間的一系列鍵合折疊成其最終的三維結(jié)構(gòu)，因此我們可以用數(shù)學(xué)方法將蛋白質(zhì)表示為氨基酸之間的連接網(wǎng)絡(luò)。”
研究人員運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)分析，從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫獲得的關(guān)于構(gòu)成HIV的15種蛋白質(zhì)中12種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息。他們通過計(jì)算每種氨基酸的網(wǎng)絡(luò)評(píng)分，反映出蛋白質(zhì)中與其他氨基酸結(jié)合的數(shù)量和相對(duì)重要性。氨基酸網(wǎng)絡(luò)化程度越高，從患者身上獲取的數(shù)千個(gè)病毒序列中突變的可能性就越小，這意味著高度網(wǎng)絡(luò)化的殘基對(duì)病毒功能很重要。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員將突變分析為具有高和低網(wǎng)絡(luò)評(píng)分的氨基酸，發(fā)現(xiàn)突變高度網(wǎng)絡(luò)化的殘基嚴(yán)重?fù)p害了HIV感染細(xì)胞和復(fù)制的能力。相反，具有低網(wǎng)絡(luò)評(píng)分的突變氨基酸對(duì)病毒感染性幾乎沒有或沒有影響。
研究發(fā)現(xiàn)，Gag p24蛋白對(duì)病毒蛋白殼的形成很重要，其網(wǎng)絡(luò)氨基酸的頻率最高，這支持了以前的研究——它比其他HIV蛋白對(duì)突變的影響和T細(xì)胞反應(yīng)更敏感。靶向Gag p24與較低的病毒水平相關(guān)。
如何用自己的免疫系統(tǒng)控制HIV？
Ragon研究所所長(zhǎng)Bruce Walker醫(yī)學(xué)博士說：“1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統(tǒng)自然控制HIV的病人，現(xiàn)在我們終于明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點(diǎn)?！?/p>
該團(tuán)隊(duì)對(duì)保護(hù)性和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的HLA變體進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)保護(hù)性形式（如HLA- b57）通常呈現(xiàn)高度網(wǎng)絡(luò)化的病毒肽，而風(fēng)險(xiǎn)增加的版本更可能呈現(xiàn)較差的網(wǎng)絡(luò)化肽。這一發(fā)現(xiàn)表明，HLA-B57向免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)高度網(wǎng)絡(luò)化的病毒肽的可能性更大，可以誘導(dǎo)CD8 T細(xì)胞對(duì)病毒功能更為關(guān)鍵的靶向序列產(chǎn)生反應(yīng)。
為了研究這些發(fā)現(xiàn)與自然HIV控制之間的關(guān)系，研究小組比較了一組控制者的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，以及中間病毒載量和病毒載量較高的感染者的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD8 T細(xì)胞的增殖不僅在控制者中最高，而且其T細(xì)胞的反應(yīng)也針對(duì)高度網(wǎng)絡(luò)化的氨基酸，而非控制者對(duì)這些氨基酸的靶向性較弱。
CD8 T細(xì)胞靶向高度網(wǎng)絡(luò)化的肽在沒有HLA保護(hù)形式的控制者中也被發(fā)現(xiàn)，這表明對(duì)這些病毒肽進(jìn)行T細(xì)胞防御的能力可能比個(gè)體遺傳的HLA變體更重要。
哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）的醫(yī)學(xué)講師Gaiha說：“這項(xiàng)研究表明，艾滋病病毒控制者能夠通過針對(duì)關(guān)鍵肽的高功能性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答來控制病毒，這些關(guān)鍵肽不能在不對(duì)病毒復(fù)制能力產(chǎn)生昂貴影響的情況下進(jìn)行突變，從而可以通過CD8 T持續(xù)殺死感染細(xì)胞細(xì)胞。基于這些研究結(jié)果，我們已經(jīng)開始研究疫苗開發(fā)。”
結(jié)語
艾滋病已是全球第四大死亡殺手，即便是如今仍然有人談艾色變。如果HIV疫苗問世，能讓艾滋病患者重新回歸到正常人的生活，不再受到歧視。
End
參考資料：
[1] Study identifies viral peptides critical to natural HIV control
[2] Structural topology defines protective CD8+ T cell epitopes in the HIV proteome
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