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今天同大家分享「慢阻肺和肺老化」，所有人都要面臨「衰老」的問(wèn)題，下圖是2007-2017年中國(guó)60歲以上人口變化趨勢(shì)（左）以及1950年、2015年及2050年（預(yù)測(cè)）中國(guó)人口結(jié)構(gòu)的變化（右），可見(jiàn)上世紀(jì)50年代，中國(guó)出生的人口大大超過(guò)了老年人，未來(lái)，到2050年，中國(guó)26.9％的人口將超過(guò)65歲，高齡老年人的占比也增加了，這將給中國(guó)的醫(yī)療保健體系帶來(lái)巨大壓力。

呼吸科常見(jiàn)的「慢阻肺」就是老年人?；嫉牟?，慢阻肺患病率、致殘率、死亡率高，是中國(guó)第三大主要死因，疾病負(fù)擔(dān)沉重，2018年4月，王辰院士等在《柳葉刀》發(fā)表 「中國(guó)成人肺部健康」的研究成果，明確我國(guó)慢阻肺患者人數(shù)約1億！而我國(guó)40歲以上人群的慢阻肺患病率為13.7%。

從衰老研究的歷程看，上世紀(jì)30年代就出現(xiàn)了對(duì)「衰老」的相關(guān)研究，提示熱量限制可以延長(zhǎng)大鼠和小鼠壽命；本世紀(jì)初，抗衰老分子sirtuins在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體中確定；2010年前后，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以延長(zhǎng)小鼠的壽命；后來(lái)，2013年發(fā)現(xiàn)二甲雙胍延長(zhǎng)小鼠壽命和健康期；再后來(lái)，2018年第一個(gè)抗衰老藥物senolytics的臨床試驗(yàn)開(kāi)始……有關(guān)于衰老的研究一直在進(jìn)行。

機(jī)體衰老有什么特征呢？比如，基因組不穩(wěn)定、染色體的端?？s短、表觀遺傳改變、蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能紊亂、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭以及細(xì)胞間信息交換改變等。

西班牙一位學(xué)者在綜述中提到，不同年齡的細(xì)胞衰老是不一樣的，在「年輕的個(gè)體」中，細(xì)胞的衰老阻止了受損細(xì)胞的增殖，從而保護(hù)機(jī)體免受癌癥侵襲，促進(jìn)組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)；而在「老年個(gè)體」中，損傷細(xì)胞的累加、修復(fù)及清除能力下降、細(xì)胞更新的能力下降，導(dǎo)致了衰老細(xì)胞不斷積累，影響組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，加速衰老?？梢?jiàn)年輕人和老年人都有細(xì)胞衰老，但它是不同的狀態(tài)。

肺老化的細(xì)胞類型包括：1、結(jié)構(gòu)細(xì)胞：氣道上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞；2、免疫細(xì)胞：肺泡巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等。再看看衰老的特征：細(xì)胞周期停滯，釋放衰老相關(guān)分泌表型（SASP），如IL-6、CXC、MMP等；另一方面，抗衰老分子Sirtuins、Klotho等減少；現(xiàn)在有很多研究報(bào)道，慢阻肺患者的抗衰老分子Sirtuins顯著降低。

隨著機(jī)體衰老的發(fā)生，大家可以看到「氣道上皮細(xì)胞」數(shù)量減少，纖毛清除功能下降，黏液產(chǎn)生減少；「肺泡上皮細(xì)胞」表面活性劑成分改變，氧化/抗氧化失衡，肺泡干細(xì)胞更新降低，細(xì)胞凋亡和衰老增加。

同時(shí)，包括樹(shù)突細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等等免疫細(xì)胞，它們的細(xì)胞數(shù)減少、功能下降，還包括中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能也在發(fā)生變化。

肺老化和慢阻肺有哪些相同與不同呢？相同部分：隨著年齡增大或慢阻肺發(fā)生，肺臟彈性回縮力降低、呼氣末肺容積增大、肺泡管和肺泡容積增大，肺功能下降，過(guò)去就有一個(gè)名詞叫「老年性肺氣腫」。

不同部分：慢阻肺最大的特點(diǎn)是肺泡壁結(jié)構(gòu)的破壞，同時(shí)伴有氣道炎癥、纖維化、氣道重構(gòu)，以及氣道粘液高分泌，因?yàn)檫@些原因，所以造成了更加嚴(yán)重的氣流受限。而老年人的肺老化，只有肺泡間隔增厚、氣腔增大，但沒(méi)有炎癥和纖維化，沒(méi)有結(jié)構(gòu)的破壞，這是兩者的區(qū)別。

大家也都有體會(huì)，很少有高齡老年人的慢阻肺是單獨(dú)出現(xiàn)、沒(méi)有任何合并癥的，因?yàn)榉卫匣c多種病癥存在共同的通路，這是慢阻肺為何會(huì)合并很多其他疾病的原因，我們都可以看到有氧化應(yīng)激、端粒縮短、細(xì)胞衰老的問(wèn)題，有PI3K-AKTR-mTOR通路活化的問(wèn)題、DNA損傷的問(wèn)題、線粒體功能障礙的問(wèn)題等等。

這些衰老的路徑是一個(gè)共性，會(huì)造成代謝紊亂的問(wèn)題（如2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、慢性腎臟疾病等）、肌肉骨骼疾病（少肌癥、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎）、心血管疾病（動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心衰）、神經(jīng)精神疾?。ㄒ钟?、阿爾茲海默癥）甚至癌癥等。

慢阻肺易出現(xiàn)多種合并癥，這些合并癥影響慢阻肺患者疾病的嚴(yán)重程度和生存，研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)半數(shù)的慢阻肺患者合并高血糖和動(dòng)脈粥樣硬化，接近一半的患者合并高血壓，其它還包括血脂異常、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮等。大于90%的患者有2種或2種以上的合并癥，有4種合并癥的患者占了1/4，甚至有些患者同時(shí)存在7~8種疾病。

說(shuō)到了PI3K-mTOR信號(hào)通路，實(shí)際上它在慢阻肺及細(xì)胞衰老中起關(guān)鍵作用，兩者異曲同工，抑制該途徑可以延長(zhǎng)許多物種的壽命。

圖：PI3K-mTOR信號(hào)通路活化

我們團(tuán)隊(duì)也做了一些PI3K-mTOR的研究，發(fā)現(xiàn)PI3K-mTOR這個(gè)信號(hào)通路活化會(huì)造成肺泡巨噬細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白重組障礙，于是肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能下降，這就是為什么有些慢阻肺患者反復(fù)發(fā)生急性加重的原因之一吧。在同樣的環(huán)境、同樣的煙霧、同樣的大氣污染情況下，為什么有些人就容易反復(fù)急性加重、有些人就不太容易急性加重呢？因?yàn)椴煌硇偷穆璺位颊叻闻菥奘杉?xì)胞的吞噬能力不一樣，我們還做了些研究，同樣是慢阻肺，不同患者肺泡的吞噬能力可以差別非常大，這些也和PI3K-mTOR通路活化明顯相關(guān)的。

目前有些研究是針對(duì)慢阻肺患者的抗衰老分子SIRT1進(jìn)行：

我們來(lái)看看：8例健康非吸煙者、7例健康吸煙者、8例中度慢阻肺患者、11例重至極重度慢阻肺患者的肺組織，可以看到SIRT1蛋白及mRNA在慢阻肺患者的肺組織中隨著疾病嚴(yán)重程度增加顯著下降。

這是氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)中SIRT1和miR-34a的表達(dá)，隨著氧化應(yīng)激程度增加，miR-34a的活性是上升的，而SIRT1是下降的，呈現(xiàn)負(fù)調(diào)節(jié)。圖A：H2O2處理人支氣管上皮細(xì)胞（BEAS2B）后，miR-34a呈濃度依賴的增加；并且在濃度為75，100及150μM時(shí)顯著增加；圖B、C：H2O2 處理后，SIRT1mRNA和蛋白的表達(dá)在100及150μM時(shí)降低；圖F：在H2O2處理48小時(shí)后，SIRT1蛋白也下降。

SIRT1也稱NAD-依賴性去乙?；?，是一種抗衰老的酶；圖A：SIRT 1/GNB2L1 mRNA 在慢阻肺肺組織中顯著下調(diào)；B：miR-34a在慢阻肺肺組織中顯著上調(diào)；C 、D ：miR-34b 和 miR-34c 在慢阻肺肺組織中表達(dá)下調(diào)；E、F：miR-34a在不同程度慢阻肺的痰標(biāo)本及上皮細(xì)胞中顯著上調(diào)。

還有miR-570，圖A、B：miR-570在慢阻肺患者肺組織中上調(diào)，SA-β-Gal陽(yáng)性細(xì)胞占比在慢阻肺小氣道上皮細(xì)胞（SAECs）顯著增加；圖C：H2O2處理SAECs后，miR-570呈濃度依賴的增加。圖D、E、F：抑制miR-570可以改善SAECs中下調(diào)的SIRT1，抑制細(xì)胞衰老和SASP。

其他miRNA，如A：miR-200b在COPD模型小鼠肺組織中下調(diào)，過(guò)表達(dá)miR-200b可以緩解上皮細(xì)胞衰老和SASP。圖B: miR-494-3p在COPD患者肺組織中上調(diào)，抑制 miR-494-3p可以緩解上皮細(xì)胞的衰老和SASP。

這是另外一個(gè)抗衰老分子Klotho（KL），是一種抗衰老蛋白質(zhì)，可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激造成的炎癥和損傷。上排3圖分別是COPD患者、模型小鼠肺組織和CSE誘導(dǎo)氣管上皮細(xì)胞中Klotho表達(dá)下調(diào)。下排3圖分別是敲除Klotho后，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生增加，IL-8升高，細(xì)胞凋亡增加。

慢阻肺內(nèi)源性抗衰老分子Sirtuins減少，可使多種關(guān)鍵的調(diào)控蛋白乙酰化，就會(huì)造成NF-KB活化、SASP反應(yīng)、PPAR-γ（線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）抑制、自噬能力下降、FOXO下調(diào)等等。細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期里，不出現(xiàn)凋亡，它就會(huì)作為「炎癥的始發(fā)站」來(lái)刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥。

最后，肺衰老或肺老化和慢阻肺有什么關(guān)系呢？在慢阻肺治療中，主要是吸入長(zhǎng)效支擴(kuò)劑來(lái)改善癥狀、吸入ICS來(lái)減少急性加重……但現(xiàn)有治療無(wú)法延緩氣流受限的進(jìn)行性加重。

為什么要抗衰老？2018年，第一個(gè)抗衰老的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)了，慢阻肺和衰老的發(fā)病機(jī)制異曲同工，我們有沒(méi)有可能在「抗衰老」的治療過(guò)程中尋到新思路，早期干預(yù)、早期治療，讓慢阻肺不要發(fā)生，或者可以延緩其疾病進(jìn)程？

目前抗衰老治療的研究中：

1、通路的抑制劑和激動(dòng)劑：

（1）mTORC1抑制劑（包括雷帕霉素或類似物——減少小鼠肺細(xì)胞衰老和SASP分泌）；

2、Senolytic藥物：

Senolytic藥物是選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的藥物。到目前為止，Senolytic療法尚未用于COPD患者的臨床研究，但這些療法相對(duì)耐受性較好，可以間歇性地用于清除肺部的衰老細(xì)胞。

（1）Navitoclax (ABT-263)通過(guò)選擇性地消除衰老2型肺泡細(xì)胞來(lái)減少與肺輻射相關(guān)的衰老；

3、其他制劑：

（1）靶向線粒體：在體外，線粒體抗氧化劑mito-TEMPO抑制香煙煙霧提取物引起的氣道上皮細(xì)胞mROS釋放。在臭氧誘導(dǎo)的慢阻肺模型小鼠中，mitoQ治療減少了中性粒細(xì)胞炎癥和肺部炎癥介質(zhì)；

慢阻肺具有肺老化的所有的特征，加速肺老化，多器官衰老與慢阻肺有共同的路徑，是慢阻肺合并癥的重要原因；

氧化應(yīng)激、端?？s短、線粒體功能障礙、DNA損傷修復(fù)缺陷、干細(xì)胞耗竭、自噬功能減低、免疫衰老等，是慢阻肺肺老化加速的可能原因；

PI3K-mTOR信號(hào)通路活化、miR-34a和miR-570活化，抗衰老分子SIRT1和SIRT6、Klotho受抑是慢阻肺、肺老化的可能機(jī)制；

抗衰老治療可能成為尋找治療慢阻肺的新的思路。

本文完