你好，歡迎來到《醫(yī)學(xué)趨勢50講》。
上一講，我們給大家介紹了阿爾茨海默病的幾種病因假說。其實這些只是冰山一角，如果說阿爾茨海默病是迷霧籠罩的新大陸，那么我們已經(jīng)探索過的土地還不足以讓哥倫布放下他的雞蛋呢。
這一講，就來繼續(xù)說說這片新大陸上少有人踏足的角落，你將聽到三種新奇的科學(xué)假說，而且碰巧的是，它們都和小小的病毒有著密不可分的關(guān)系。你還會了解到神經(jīng)元是怎么和免疫細胞偷師，艾滋病、皰疹和瘋牛病又是怎么和阿爾茨海默病產(chǎn)生聯(lián)系的。
之前我和大家開過一個玩笑，只要你活得夠長，早晚會得上阿爾茨海默病。其實這句話并不十分準確，現(xiàn)實生活中，就有一群人，幾乎不得阿爾茨海默病。
我猜你怎么也不會想到，這個人群居然會是HIV攜帶者，也就是艾滋病患者。數(shù)據(jù)顯示，至今為止，僅發(fā)現(xiàn)一名艾滋病和阿爾茨海默病的共病患者[1]。
這就奇了怪了？難不成HIV病毒還能保護腦細胞？
到底怎么回事兒，容我賣個關(guān)子，咱們先來聊聊神經(jīng)元自己的事兒。
我們知道大腦復(fù)雜，但未必知道它到底是怎么個復(fù)雜法兒。這么說吧，大腦里大概有1000億個神經(jīng)元，而且這些神經(jīng)元，大概率每個都不一樣！和其他組織對比一下，你就知道怪在哪里了。比如皮膚，表皮是表皮，真皮是真皮，看位置判斷細胞功能，大致就不會錯。但兩個相鄰的神經(jīng)元，很可能功能就完全不同了。
在人體內(nèi)，神經(jīng)元倒不是獨一份兒奇怪，另一個有七十二變能力的是，產(chǎn)生抗體的B細胞。B細胞能夠以超快的速度重新組合基因序列，制造出千變?nèi)f化的抗體。如果神經(jīng)元的特異功能和B細胞是一個道理，那是不是說明，神經(jīng)元也會基因重組呢？
其實神經(jīng)元會基因重組本身就是個夠神奇的事兒了，很多學(xué)者都說這是近年來分子生物學(xué)領(lǐng)域最大的發(fā)現(xiàn)之一。但在研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一件更令人震驚的事情。
就是我們之前提到過的那個APP基因，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者大腦中，有六千多種獨特的APP變體基因，是正常人的將近六倍，其中還有11種已經(jīng)十分確定和阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)。而且這些變體基因表達的部分蛋白，也是有生物毒性的。[2]
那這些變體基因怎么來的呢？
說來嚇人，這些變體基因其實根本就是我們自己的基因，只是在從DNA變成RNA之后，又經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄，重新回到了DNA里！RNA和DNA畢竟結(jié)構(gòu)不同，所以產(chǎn)生了幾千種變異。
現(xiàn)在可以回答艾滋病與阿爾茨海默病的疑問了。HIV也是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，那保護艾滋病患者不得阿爾茨海默病的，可能是他們常規(guī)服用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
以上就是要介紹的第一種假說，逆轉(zhuǎn)錄假說。
先別急著感嘆，第二種假說更令人難以相信，它認為，阿爾茨海默病的致病因素，可能是皰疹病毒。
對，就是那個可能是個人都得過的皰疹。
其實這個假說也不是空穴來風(fēng)，從上個世紀五十年代開始就有科學(xué)家在做相關(guān)研究了。但是遺憾的是，β淀粉樣蛋白一直是研究的主流，連搞tau蛋白學(xué)問的人都很少，你們做病毒的又算哪根蔥呢？
再說了，誰還沒個皰疹病毒啊。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，超過9成人類到70歲時都會攜帶1型單純皰疹病毒，而幾乎每個嬰兒出生后都會感染6型人類皰疹病毒，這些病毒能夠和我們和平共處幾十年之久。既然每個人都有，那它又有啥特殊的呢。
可是阿爾茨海默病患者的大腦內(nèi)，又的的確確有著遠超健康人水平的皰疹病毒，特別是幾個特殊的亞型。要說沒關(guān)系，那么多病例擺在那里，總不能都是巧合吧。
要么說風(fēng)水輪流轉(zhuǎn)呢。時隔五十年，在β淀粉樣蛋白理論受挫的當下，當年被排擠的皰疹病毒假說支持者們迎來了大翻身。
得益于現(xiàn)在發(fā)達的多組學(xué)技術(shù)，科學(xué)家們可以聯(lián)合基因、蛋白質(zhì)、代謝物、組織病理學(xué)等多種數(shù)據(jù)全方位立體地給疾病畫像。用這種方法，皰疹病毒對人體的影響像一張清晰明確的地圖一樣展開了。
這下由不得你不信了。在皰疹病毒能夠影響到的基因中，有超多和阿爾茨海默病相關(guān)的基因，包括我們前面提到的APP基因。研究者還發(fā)現(xiàn)，皰疹病毒會抑制一種能保護神經(jīng)的小RNA，促進β淀粉樣蛋白沉淀形成，導(dǎo)致神經(jīng)元損壞。[3]
事情聽上去是不是很玄乎？更玄乎的還在后面呢。
你覺得β淀粉樣蛋白到底是什么？只是一種單純的代謝垃圾嗎？那我告訴你，這種蛋白已經(jīng)陪著人類走過了4億年，現(xiàn)在還有60%脊椎動物保留著它。如此漫長的自然選擇都沒有淘汰掉它，是不是說明β淀粉樣蛋白有特殊作用呢？
大約十年前，有科學(xué)家驚訝地發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白能夠抑制8種臨床常見的病原菌，根據(jù)科學(xué)家的測算，它的殺菌能力幾乎等同青霉素。如果把小鼠大腦里的蛋白沉淀切開，你就會發(fā)現(xiàn)，每個斑塊里都包著病原菌！
這可是驚天大反轉(zhuǎn)。為什么這么說呢？因為之前大家都認為β淀粉樣蛋白自己本身是個壞蛋，但沒曾想到，它不但不是殺死神經(jīng)元的兇手，竟然還是一種抵御病原菌的抗菌肽！
到這里，很多線索就都連上了。既然β淀粉樣蛋白是一種抵御病原菌的抗菌肽，那么皰疹病毒自然也在他的防守范圍里。完全有理由認為，那些煩人的β淀粉樣蛋白沉淀其實是英雄蛋白和皰疹病毒戰(zhàn)斗留下的遺骸。
更近一步，臨床的數(shù)據(jù)也支持皰疹病毒的兇手地位。中國臺灣有一項涉及三萬多人的調(diào)查，其中感染了單純皰疹病毒的人，癡呆風(fēng)險要比沒有感染的高2倍還多。接受抗病毒治療以后，發(fā)病風(fēng)險降低了90%。
可以說，小小的皰疹病毒讓阿爾茨海默病來了個劇情大反轉(zhuǎn)。
接下來第三種假說，要完全顛覆我們對阿爾茨海默病這種疾病的定義了。這個理論認為，阿爾茨海默病和瘋牛病一樣，是一種朊病毒導(dǎo)致的疾病。[4]
說起朊病毒，那可真是生命科學(xué)界獨一份兒的大奇葩。你說它是生命吧，它就是一團蛋白，沒有遺傳物質(zhì)；你說它不是生命，它又能完全無視中心法則，以蛋白之身直接繁殖。它不奇葩誰奇葩。
有人要問了，你說阿爾茨海默病是朊蛋白病，瘋牛病會傳染，可誰也沒聽說過老年癡呆還會傳染的。別急，這個結(jié)論下的有點早，阿爾茨海默病其實也能傳染，只不過這個傳染的條件比較苛刻罷了。
故事還得倒回20世紀。當時人們已經(jīng)開始追求大高個兒了，長不高怎么辦？打生長激素唄。但是那個時候還沒有人工生長激素，只能使用從尸體的腦垂體里提煉出來的激素。這事兒現(xiàn)在聽著挺可怕的，但當時可是常事兒。
1985年，美國發(fā)現(xiàn)了四個克雅病患者，他們都曾經(jīng)注射過尸體來源的生長激素。這樣的病例不斷發(fā)生，全球范圍內(nèi)大概死了兩百多人。經(jīng)過調(diào)查，當年使用的生長激素里面就含有朊病毒，這些人都是被傳染了。而這個克雅病也就是一種朊蛋白病。
在檢查死者尸體的時候，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了奇怪的現(xiàn)象。這些死者大腦內(nèi)除了朊病毒，還有大量的β淀粉樣蛋白沉淀。要知道，這些患者也就三四十歲，最大的也就五十歲左右，還遠不到阿爾茨海默病的平均發(fā)病年齡。按照常理，這個年紀出現(xiàn)大量β淀粉樣蛋白的可能性不到百分之四。
無獨有偶，在一些硬腦膜移植病例中，也出現(xiàn)了類似的病理學(xué)變化。
有科學(xué)家拿到了一些當年沒有使用的生長激素，在小鼠中測試了一下傳染性。結(jié)果，這些常溫存放了三十多年的蛋白質(zhì)，竟然還有致病能力。在頑強這一點上，β淀粉樣蛋白也很像朊病毒，簡單的加熱處理或者甲醛浸泡，都不會讓它失活。
最近有了更直接的實驗證據(jù)，可以說明β淀粉樣蛋白和tau蛋白是兩種朊病毒。諾獎獲得者、破解瘋牛病真相的斯坦利·普魯西納，分析了一百多份人類大腦樣本，檢查了β淀粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒活性。
實驗結(jié)果十分明確地顯示，患者的疾病嚴重程度，是和朊病毒活性正相關(guān)的。舉個例子，病情較重、在四十歲就死亡的患者，腦內(nèi)朊病毒水平會是90歲死亡患者的32倍！
了解了這三種新奇的假說，有沒有覺得大開眼界呢？
其實科學(xué)家的腦洞真的超級大，下一講絕對會更加顛覆你對疾病治療的認知。
這節(jié)課最后我給大家留一個思考題：
對于阿爾茨海默病的病因，今天分享的幾個最前沿的科學(xué)假說中，你最看好哪個呢？
歡迎把你的思考寫到留言區(qū)，我們一起互動。
參考資料：
[1]https://gumc.georgetown.edu/news/First-Diagnosed-Case-of-Alzheimers-Disease-in-HIV-Positive-Individual-Reported
[2]Lee M H, Siddoway B, Kaeser G E, et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons[J]. Nature, 2018, 563(7733): 639.
[3]Readhead B, Haure-Mirande J V, Funk C C, et al. Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus[J]. Neuron, 2018, 99(1): 64-82. e7.
[4]Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.
