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摘要

在重癥患者中，腎臟替代療法（RRT）是治療重度急性腎損傷（AKI）的關(guān)鍵組成部分。 由于研究設(shè)計(jì)，患者人群，AKI定義和RRT指征存在顯著差異，許多隊(duì)列研究，薈萃分析和兩項(xiàng)近期大型隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于RRT起始時(shí)間與患者結(jié)局之間的關(guān)系仍不確定。 因此需要基于現(xiàn)有分期標(biāo)準(zhǔn)加上同質(zhì)化人群研究而獲得的敏感性生物標(biāo)志物的AKI病因特異性診斷，來(lái)評(píng)估不同時(shí)機(jī)（早期VS晚期）RRT對(duì)患者預(yù)后的影響。

背景

急性腎損傷（AKI）在重癥患者中是非常嚴(yán)重的致命性并發(fā)癥[1]。 AKI與增加的發(fā)病率，死亡率和醫(yī)療費(fèi)用相關(guān)[2]。腎臟替代治療（RRT）仍然是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）中AKI治療的基石。然而，RRT是一把雙刃劍，特別是對(duì)于治療時(shí)機(jī)[3]。早期啟動(dòng)可以更有效地控制容量狀態(tài)和電解質(zhì)水平，更迅速地糾正酸堿失衡，適當(dāng)?shù)厍宄蚨景Y毒素，并且可能防止隨后的AKI引起的并發(fā)癥[4]。在嚴(yán)重AKI發(fā)作之前啟動(dòng)RRT可能潛在地預(yù)防由液體過(guò)負(fù)荷，電解質(zhì) 紊亂和全身炎癥引起的腎臟特異性損傷和遠(yuǎn)隔器官損傷。然而，早期啟動(dòng)RRT也可能使那些本不需要RRT就能夠恢復(fù)的AKI患者發(fā)生不必要的RRT相關(guān)并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，凝血障礙，血流感染，甚至與濾器膜生物性不相容而引起的炎癥或氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]。晚期啟動(dòng)RRT也許可以使患者的病情穩(wěn)定或更充分地治療潛在的疾病，從而避免不必要的腎臟支持[6]。然而，行動(dòng)太晚可能存在延遲關(guān)鍵性治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致預(yù)后惡化。

RRT啟動(dòng)的時(shí)機(jī)與患者的預(yù)后：是盲人摸象嗎？

Seabra等人分析了23項(xiàng)研究，包括5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），早期啟動(dòng)RRT表現(xiàn)出顯著的生存獲益。但是，觀察到的獲益主要在隊(duì)列研究中，在RCT中尚未明確[7]。 Karvellas等人對(duì)13項(xiàng)觀察性研究和2項(xiàng)小型RCT進(jìn)行了薈萃分析。他們也在早期啟動(dòng)RRT組中的28天生存率中顯示出顯著的益處[8]。相比之下，一項(xiàng)大樣本循證系統(tǒng)納入了多數(shù)最近發(fā)表的研究，結(jié)論是早期RRT沒(méi)有改善患者的生存率或減少I(mǎi)CU時(shí)間或住院時(shí)間[9]。這些不一致的結(jié)果是由于研究質(zhì)量，偏倚，患者異質(zhì)性（例如內(nèi)科與外科手術(shù)患者），各種AKI定義和亞型之間的差異以及臨床醫(yī)生決定啟動(dòng)RRT的截止點(diǎn)不同（例如，尿量，代謝變量，AKI嚴(yán)重性或與特定事件的時(shí)間關(guān)系）[8-10]。

基于尿量和血清肌酐水平測(cè)定的AKI定義已經(jīng)逐步精確的用于AKI診斷，預(yù)后判斷和相關(guān)研究。 2004年專家小組先后提出了風(fēng)險(xiǎn)，損傷，衰竭，喪失和終末期（RIFLE）腎病標(biāo)準(zhǔn)，[11] 2007年AKI網(wǎng)絡(luò)（AKIN）標(biāo)準(zhǔn)[12]和2012年“改善全球腎臟疾病預(yù)后” （KDIGO）AKI標(biāo)準(zhǔn)[13]。 應(yīng)用這些RIFLE，AKIN或KDIGO標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估與RRT啟動(dòng)的早期或晚期相關(guān)的患者結(jié)局的研究總結(jié)在表1和表2 [14-23]中。 觀察性研究顯示接受早期RRT的患者有更好的療效，但在RCT中尚未得到證實(shí)[14-23]。 值得注意的是，許多研究是回顧性的，或者由于預(yù)干預(yù)組的顯著差異，在假設(shè)檢驗(yàn)中容易出現(xiàn)I類錯(cuò)誤[9]。

AKIKI和ELAINE研究：有何慰藉？

兩項(xiàng)最近發(fā)表的大型前瞻性RCT，AKIKI研究[23]和ELAIN研究[24]已經(jīng)評(píng)估了不同RRT時(shí)機(jī)對(duì)于沒(méi)有潛在致命并發(fā)癥的AKI患者預(yù)后的影響。 AKIKI和ELAIN研究?jī)?nèi)容在表3中概述。AKIKI試驗(yàn)[23] 入選了ICU內(nèi)620名進(jìn)行機(jī)械通氣和/或兒茶酚胺輸注的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)AKI 3期患者。在早期和延遲的RRT之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)60天死亡率的顯著差異。 ELAIN研究[24]入選了ICU內(nèi)231名KDIGO標(biāo)準(zhǔn)AKI 2期并且血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）水平高于150ng / ml的患者。與延遲治療相比，早期策略導(dǎo)致90天死亡率降低，腎功能恢復(fù)更快，住院時(shí)間明顯縮短。

兩個(gè)研究之間的差異結(jié)果令人困惑，但可以通過(guò)重要的方法學(xué)差異來(lái)解釋。首先，AKIKI研究在25個(gè)月內(nèi)，31個(gè)ICU中篩選了以內(nèi)科患者為主的5528名患者，最終隨機(jī)分配620（11％）個(gè)受試者。 ELAIN研究是在同一時(shí)期進(jìn)行的單中心研究，僅篩選604名幾乎完全是術(shù)后和創(chuàng)傷患者，其中231名（38％）入組。這顯示了潛在的患者選擇，混雜因素和治療偏倚。第二，ELAIN研究中的延遲組患者啟動(dòng)RRT時(shí)間比ELAIN研究延遲組“更早”（25.5小時(shí)vs 57小時(shí)）。 ELAIN研究中RRT起始時(shí)間的適度差異也難以與觀察到的陽(yáng)性預(yù)后結(jié)果相一致。第三，兩項(xiàng)研究的患者均包括不同的疾病嚴(yán)重程度和AKI病因。在AKIKI研究中排除難治性肺水腫患者，但其占ELAIN試驗(yàn)患者的四分之三。 ELAIN研究中患者具有更多的非腎臟器官功能障礙（正如入選時(shí)更高的SOFA評(píng)分所示）。此外，膿毒癥AKI與術(shù)后AKI存在不同的病理生理學(xué)和預(yù)后。第四，根據(jù)應(yīng)用的AKI定義，進(jìn)入AKIKI試驗(yàn)的患者都至少有“腎功能衰竭”（KDIGO第3期AKI），而延遲的ELAIN治療組則僅有AKI 3期。因此，在ELAIN研究中接受早期治療的患者被包括在“較不嚴(yán)重”的AKI中，這可能是預(yù)后受益影響。第五，最初的RRT模式由入選的AKIKI研究者決定，這導(dǎo)致連續(xù)和間歇性RRT技術(shù)的混合。相比之下，ELAIN研究中的所有患者均以連續(xù)靜脈血液濾過(guò)透析開(kāi)始，大部分患者轉(zhuǎn)為日常持續(xù)低效透析。后者的技術(shù)從未在AKIKI患者中使用。各種RRT方式之間的液體和代謝動(dòng)力學(xué)差異可能已經(jīng)在大量患者中確定了血液動(dòng)力學(xué)評(píng)估，治療和預(yù)后。最后，在AKIKI研究中分配到晚期治療的患者中將近有一半沒(méi)有接受RRT。與早期（48.5％）或晚期（61.8％）RRT患者相比，該隊(duì)列死亡率最低（37.1％）。盡管對(duì)疾病基線嚴(yán)重程度進(jìn)行了調(diào)整，但應(yīng)考慮到研究方案相關(guān)患者選擇和研究方案規(guī)定的RRT延遲對(duì)結(jié)局的影響[25,26]。

STARRT-AKI試驗(yàn)：又是盲人摸象？

除了上述兩項(xiàng)RCT之外，另一項(xiàng)正在進(jìn)行的大型多國(guó)，多中心RCT，“標(biāo)準(zhǔn)與加速啟動(dòng)腎臟替代治療急性腎損傷（STARRT-AKI）”研究值得關(guān)注。 STARRT-AKI研究旨在全球范圍內(nèi)招收大量患者（全球超過(guò)60個(gè)中心的2866名受試者），因此預(yù)計(jì)比AKIKI和ELAIN研究的代表性更高。 此外，本研究中早期或延遲啟動(dòng)RRT的選擇將分別由“KDIGO第2階段”或“特定臨床標(biāo)準(zhǔn)”確定，這更接近于目前的ICU實(shí)踐[27]。 雖然血漿NGAL用于評(píng)估AKI進(jìn)展的可能性或RRT起始的最佳時(shí)機(jī)，具有低的指示作用 [27]，但沒(méi)有選擇生物標(biāo)志物進(jìn)行篩選或風(fēng)險(xiǎn)分層的事實(shí)可能是該研究的潛在不足。

現(xiàn)實(shí)意義和前景：我們呼吁通用的AKI定義！

AKI是具有許多潛在風(fēng)險(xiǎn)（敗血癥，缺血或中毒）觸發(fā)的復(fù)雜疾病。 腎前性，腎性和腎后性疾病可單獨(dú)或組合起來(lái)促進(jìn)AKI的嚴(yán)重程度和進(jìn)展[28]。 所有這些因素最終將決定患者的結(jié)局。 除此之外，RRT正在越來(lái)越多地用于治療AKI，即使在沒(méi)有危及生命的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)或代謝狀態(tài)。 對(duì)于ICU患者基于肌酐濃度或尿量的決定依然不可靠。 此外，在不同時(shí)間點(diǎn)（例如入院時(shí)或住院期間）診斷相似的AKI分期對(duì)患者的預(yù)后也可能不同[28,29]。因此，目前應(yīng)該恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用AKI標(biāo)準(zhǔn)，也可能通過(guò)增加敏感的功能性和結(jié)構(gòu)性生物標(biāo)志物來(lái)加強(qiáng) [28,29]。

引入了幾種新型生物標(biāo)志物，以幫助早期識(shí)別AKI患者，評(píng)估腎損傷的嚴(yán)重程度，區(qū)分損傷的類型和病因，并評(píng)估干預(yù)措施對(duì)腎臟恢復(fù)的影響[30,31]。 一些生物標(biāo)志物甚至可以獨(dú)立地檢測(cè)AKI進(jìn)展，而不管腎小球?yàn)V過(guò)率變化如何[32]。 實(shí)際生物標(biāo)志物缺乏正確評(píng)估AKI發(fā)生時(shí)間的特異性，但對(duì)嚴(yán)重AKI的風(fēng)險(xiǎn)分層和確定RRT或死亡率預(yù)測(cè)是有用的[30,33]。 此外，以生物標(biāo)志物支持的臨床評(píng)估方法對(duì)于AKI進(jìn)展，腎功能恢復(fù)，RRT需求和死亡的預(yù)測(cè)，比單純通過(guò)臨床方法更好。

我們強(qiáng)烈地認(rèn)為，將現(xiàn)有AKI分類中加入生物標(biāo)志物的測(cè)量能更準(zhǔn)確地確診AKI的存在和嚴(yán)重程度，并在良好設(shè)計(jì)的RCT中有助于患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆謱雍图{入。 這是正確評(píng)估早期與晚期RRT開(kāi)始對(duì)患者結(jié)局的真正影響。 也許這樣，我們才會(huì)看到整個(gè)的大象！

RRT的劑量：另一個(gè)需要考慮的因素？

理論上，處方和交付的RRT劑量和RRT起始時(shí)間都必須考慮控制AKI患者的尿毒癥[36]。 事實(shí)上，如果尿毒癥廢物濃度和暴露時(shí)間變得顯著，RRT的劑量可能具有影響預(yù)后的重要性。 然而，“高強(qiáng)度”的RRT尚未顯示可改善AKI重癥患者的結(jié)局的作用[37]。由于包括患者群體異質(zhì)性以及應(yīng)用不同的RRT技術(shù)，評(píng)估RRT劑量與結(jié)果之間關(guān)系的研究仍然難以解釋[37-40]。 最后，這些研究沒(méi)有明確RRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)（“早期VS晚期”）[36-40]。

一致意見(jiàn)認(rèn)為，必須根據(jù)嚴(yán)重AKI患者的個(gè)體化需要量化RRT交付劑量[36]。 另外，在評(píng)估RRT的時(shí)機(jī)時(shí)，研究人員需要仔細(xì)考慮RRT劑量。 RRT治療形式的轉(zhuǎn)變包括“早期”（或延遲）開(kāi)始，具有較高（或較低低或最初的“較高”，隨后是“較低”）的RRT劑量。我們認(rèn)為，RRT策略應(yīng)針對(duì)特的患者。 未來(lái)設(shè)計(jì)的研究肯定會(huì)變得更具挑戰(zhàn)性。但是在重癥腎臟領(lǐng)域中，解決關(guān)鍵但尚未解決的問(wèn)題，這是提供有價(jià)值的答案的唯一途徑。

結(jié)論

由于研究設(shè)計(jì)，患者人群，AKI定義和RRT指征存在實(shí)質(zhì)性差異，從現(xiàn)有的前瞻性和回顧性隊(duì)列研究，薈萃分析和最近的兩項(xiàng)評(píng)估RRT時(shí)機(jī)和患者結(jié)局之間關(guān)系的大型RCT研究中均無(wú)法得出共識(shí)。 這迫切需要一個(gè)具體的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)。 我們建議，在目前AKI分期分類之前測(cè)定一個(gè)敏感的生物標(biāo)志物（一組生物標(biāo)志物）也許能夠建立一個(gè)同質(zhì)的研究人群來(lái)評(píng)估RRT早期和晚期啟動(dòng)對(duì)患者結(jié)局的影響。