急性腎損傷后腎臟的恢復(fù)
急性腎損傷(AKI)是危重癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥。急性腎損傷后腎功能恢復(fù)程度對(duì)該患者短期和長(zhǎng)期死亡率、后期進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)和可能發(fā)生的心血管事件均帶來(lái)顯著影響，因此最大程度地恢復(fù)腎功能應(yīng)該是預(yù)防和治療各種因素導(dǎo)致的AKI的目標(biāo)。但腎臟的恢復(fù)過(guò)程遠(yuǎn)沒(méi)有那么簡(jiǎn)單，部分因素是由于評(píng)估腎臟功能的檢測(cè)方法的局限性。2017年6月在《intensive care of medicine》雜志上，L. G. Forni等討論了評(píng)價(jià)腎臟恢復(fù)過(guò)程中的常見(jiàn)診療誤區(qū)以及為將來(lái)的診療方法改進(jìn)提供了一些建議，同時(shí)也回顧了腎臟恢復(fù)過(guò)程的流行病學(xué)特征以及AKI與CKD之間的聯(lián)系。最終，作者強(qiáng)調(diào)了AKI患者出院后隨訪的重要性并對(duì)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提出了建議。文中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)，一是AKI后腎臟不恢復(fù)的危險(xiǎn)因素主要是年齡、CKD、伴隨疾病、AKI嚴(yán)重程度及疾病評(píng)分；二、AKI和CKD是相互關(guān)聯(lián)的，兩者有共同特征；三、盡管有許多局限性，但AKI的完全恢復(fù)最好是定義為：按照AKI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者已不存在AKI，AKI的部分恢復(fù)定義為：按AKI分級(jí)，患者治療后級(jí)別下降。四，在一次AKI事件之后，對(duì)血清肌酐和尿蛋白的連續(xù)隨訪、檢測(cè)可以判斷腎臟損害和預(yù)防腎功能進(jìn)一步惡化。促進(jìn)腎臟恢復(fù)的措施與預(yù)防腎臟損害的措施類似，但促進(jìn)腎臟恢復(fù)的干預(yù)措施依然是實(shí)驗(yàn)性的。
為什么要關(guān)注腎臟恢復(fù)
雖然AKI有時(shí)被認(rèn)為是由血清肌酐改變?cè)斐傻妮p微的損傷，但隨著AKI概念的引入和逐漸被接受，重癥監(jiān)護(hù)室和腎臟?？漆t(yī)師已逐漸注意到發(fā)生AKI后的幸存者潛在的晚期并發(fā)癥，可能會(huì)帶來(lái)進(jìn)展性和持續(xù)性的腎臟損傷，并可能進(jìn)展至依賴透析的終末期腎病。然而，一次AKI事件的結(jié)果不能被簡(jiǎn)單的認(rèn)為必然發(fā)展為長(zhǎng)期腎臟替代治療或腎臟完全恢復(fù)的二元論。一些學(xué)者強(qiáng)調(diào)了慢性腎病進(jìn)展的巨大風(fēng)險(xiǎn)，除了與ESKD有關(guān)以外，AKI與短期和長(zhǎng)期死亡率的增加有很大關(guān)系。這種關(guān)聯(lián)并不一定意味著因果關(guān)系，但也可能表明一種常見(jiàn)的潛在疾病過(guò)程（圖1）。因此，問(wèn)題出現(xiàn)了，“在AKI之后，我們所說(shuō)的腎臟恢復(fù)是指什么?”此外,目前還缺乏一個(gè)有效的能改變?cè)\斷明確的AKI患者急性進(jìn)程的治療方法,所以當(dāng)前的工作重點(diǎn)應(yīng)該轉(zhuǎn)向AKI預(yù)防和恢復(fù)階段促進(jìn)腎臟的修復(fù)。
圖1 心血管疾病、急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟病（CKD）之間復(fù)雜的聯(lián)系已經(jīng)成為終末期腎?。‥SRD）的危險(xiǎn)因素。高齡、急重癥以及容量超負(fù)荷患者腎臟替代治療的方式是AKI進(jìn)展至ESRD的另外幾個(gè)危險(xiǎn)因素。
腎臟恢復(fù)在病理生理
AKI發(fā)生后腎臟修復(fù)的機(jī)制一般采用缺血性AKI的動(dòng)物模型進(jìn)行研究，特點(diǎn)是近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，部分腎間質(zhì)組織可見(jiàn)再生細(xì)胞重新填充受損的腎小管。既往關(guān)于再生過(guò)程中的細(xì)胞的來(lái)源是內(nèi)源性腎小管上皮細(xì)胞、成人腎干細(xì)胞還是骨髓來(lái)源干細(xì)胞引起很多爭(zhēng)議，現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明再生主要依靠幸存的內(nèi)源性腎小管上皮細(xì)胞，以及通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子發(fā)揮旁分泌作用的骨髓來(lái)源干細(xì)胞。
在某些特定情況下，腎臟恢復(fù)與炎癥、纖維化、血管稀疏導(dǎo)致細(xì)胞和組織的恢復(fù)異常，最終導(dǎo)致CKD的發(fā)生。損傷的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間以及損傷前的腎功能儲(chǔ)備（年齡、患者之前存在CKD）是腎臟恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素，受損的腎小管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在這個(gè)不良的修復(fù)過(guò)程中起到重要作用。細(xì)胞周期在G2期阻滯、腎小管上皮細(xì)胞去分化，導(dǎo)致促炎因子以及纖維化相關(guān)因子產(chǎn)生增加，同時(shí)促纖維化信號(hào)的產(chǎn)生以及成纖維細(xì)胞增殖，最終加重了腎臟損傷過(guò)程。腎臟的基因表達(dá)譜可作為腎臟損傷的分子標(biāo)志物和識(shí)別修復(fù)過(guò)程中的分子調(diào)控通路(圖2)。充分研究并理解損傷修復(fù)的機(jī)制可為治療干預(yù)損傷過(guò)程提供新的治療靶點(diǎn)。因此，用于抑制纖維化或增強(qiáng)內(nèi)源性修復(fù)過(guò)程的策略可能會(huì)更具前景。
圖2：腎臟損傷恢復(fù)過(guò)程的病理生理機(jī)制。
腎臟恢復(fù)的臨床定義
腎臟恢復(fù)評(píng)價(jià)的缺陷——腎功能基線水平的評(píng)估
準(zhǔn)確定義腎功能恢復(fù)需要對(duì)腎功能基線水平進(jìn)行可靠的評(píng)估，從而可以區(qū)分患者是存在腎功能未恢復(fù)還是既往有慢性腎臟病病史。因此，從基層醫(yī)院或者專家處獲得患者腎功能的基線水平是至關(guān)重要的。如果不能獲得門診患者平均肌酐水平或者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率，eGFR，那么，在急性疾病發(fā)病前的7-365天最新的肌酐值通常被認(rèn)為是反應(yīng)腎功能基線水平最好的指標(biāo)。
評(píng)估腎臟恢復(fù)的時(shí)間
在目前的文獻(xiàn)中，對(duì)腎臟恢復(fù)時(shí)間的評(píng)價(jià)意見(jiàn)不一，一些研究認(rèn)為“恢復(fù)”后的3-7天決定了是短暫的AKI還是持續(xù)的AKI；大多數(shù)研究報(bào)道患者出院時(shí)腎功能均恢復(fù)，然而，這種評(píng)估應(yīng)該在一個(gè)固定的時(shí)間點(diǎn)，如AKI后3個(gè)月會(huì)更合理，這個(gè)時(shí)間是腎臟由AKI向CKD過(guò)渡的時(shí)間，延遲評(píng)估也能減少因肌肉減少對(duì)肌酐水平的影響帶來(lái)的問(wèn)題。最近，急性疾病質(zhì)量提升組織（ADQI）建議將AKI（前7天）從急性腎臟病AKD（AKI持續(xù)7-90天）和CKD（90天以后）區(qū)分出來(lái)，這就為腎臟損傷后腎功能恢復(fù)在時(shí)間方面建立了一個(gè)框架(圖 3)
圖3 AKI、AKD、CKD及腎臟恢復(fù)的時(shí)間進(jìn)程。腎臟恢復(fù)可以發(fā)生在AKI的早期，相當(dāng)于腎臟損傷后的7天內(nèi)，或者在AKD期間（損傷后7-90天）延遲恢復(fù)。
腎臟恢復(fù)的定義
在過(guò)去，腎功能恢復(fù)通常被定義為有透析要求的AKI患者脫離了腎臟替代治療。近來(lái)，由于患者的長(zhǎng)期預(yù)后不良，那些不太嚴(yán)重的AKI中未恢復(fù)的腎功情況受到了更多的關(guān)注。AKI的部分恢復(fù)定義為在AKI分級(jí)中級(jí)別下降，腎臟恢復(fù)可以出現(xiàn)在導(dǎo)致AKI損傷后的早期階段，或者在其后的AKD時(shí)期（圖3）。然而，在發(fā)病前肌酐水平不詳?shù)幕颊邞?yīng)用肌酐標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估可能會(huì)低估了腎臟的恢復(fù)，或者在危重癥病程中忽略了肌肉質(zhì)量丟失而高估了腎臟的恢復(fù)，對(duì)這兩者的鑒別很重要。因?yàn)槟I小管分泌肌酐，其對(duì)增加GFR也做出了貢獻(xiàn)，故應(yīng)用肌酐清除率會(huì)高估患者的GFR。
未來(lái)的方向
評(píng)估AKI前、后GFR的測(cè)量結(jié)果可以被認(rèn)為是腎臟恢復(fù)理想的定義，而評(píng)估AKI前、后腎臟功能儲(chǔ)備能力能更好的反應(yīng)腎臟恢復(fù)。然而，在可預(yù)測(cè)的事件（如擇期大手術(shù)）之外，收集這些數(shù)據(jù)不太可能。盡管如此，以下將討論一些能改善評(píng)估腎臟恢復(fù)的潛在的方法。
肌酐清除率的測(cè)量
從ICU出院的患者身上收集尿液和測(cè)定血清肌酐來(lái)測(cè)定肌酐清除率可能是一種探索的方向，正如目前的eGFR方法不是沒(méi)有批評(píng)者，但這種方法是現(xiàn)成，而且經(jīng)濟(jì)實(shí)用；對(duì)ICU或者出院患者測(cè)定肌酐清除率，可以作為隨訪的一個(gè)基線。
腎功能儲(chǔ)備的測(cè)量
腎功能儲(chǔ)備被定義為負(fù)荷試驗(yàn)（如急性蛋白負(fù)荷試驗(yàn)）后GFR增加的能力。這種測(cè)定在ICU中很難執(zhí)行，而且在AKI事件之前很少有患者有這樣的數(shù)據(jù)。然而，評(píng)估腎功能儲(chǔ)備有助于識(shí)別那些處于進(jìn)展的CKD或AKI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的患者（表1）。
表1 短期腎功能未恢復(fù)的危險(xiǎn)因素
動(dòng)態(tài)的eGFR
動(dòng)態(tài)的eGFR是一種通過(guò)在非穩(wěn)態(tài)情況下用肌酐的變化率來(lái)測(cè)量潛在腎功能的數(shù)學(xué)方法，已經(jīng)在AKI進(jìn)展期和恢復(fù)期被用作GFR變化的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。盡管與新穎的AKI生物標(biāo)志物相比，這種技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用的很好了，甚至在預(yù)測(cè)腎功能短期恢復(fù)（48小時(shí)內(nèi)）中優(yōu)于AKI生物標(biāo)志物，但如果假定肌肉質(zhì)量恒定，會(huì)使得這種方法對(duì)長(zhǎng)時(shí)間在ICU中的患者在評(píng)估腎臟功能恢復(fù)方面用處不大。測(cè)量和校正因?yàn)榧∪赓|(zhì)量丟失而變化的eGFR可能是改善這種方法的一種途徑。
實(shí)時(shí)GFR測(cè)定
GFR的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)仍處于試驗(yàn)階段，但已接近臨床應(yīng)用。這種系統(tǒng)的發(fā)展將會(huì)明顯幫助識(shí)別那些腎功能尚未完全恢復(fù)的患者。
（未）恢復(fù)的生物標(biāo)志物
肌酐和尿量作為AKI早期指標(biāo)的局限性已經(jīng)被充分認(rèn)識(shí)，這導(dǎo)致了人們追求評(píng)估腎臟損害有效的早期標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物可以大致歸類為炎癥標(biāo)志物（如NAGL、IL-6、IL-8）、細(xì)胞損傷標(biāo)志物（如KIM-1、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白L-FABP）和細(xì)胞周期阻滯標(biāo)志物（如IGFBP7、TIMP-2）（Table2）。
表2：短期AKI恢復(fù)與持續(xù)發(fā)展為AKD的生物標(biāo)記物
AKI后腎臟結(jié)局的流行病學(xué)
短期預(yù)后
從需要透析的AKI患者中腎功能沒(méi)有恢復(fù)的比率在不同人群中差異明顯，可以在0%-40%之間變化。開始RRT時(shí)適應(yīng)證和閾值可以導(dǎo)致部分差異的產(chǎn)生。其他一些研究評(píng)估了所有AKI（包括不嚴(yán)重的類型）后腎臟的恢復(fù)，報(bào)道稱腎臟完全恢復(fù)的比率在33%-90%。然而，使用不同的AKI定義（包括或不包括尿量標(biāo)準(zhǔn)，包括或排除不嚴(yán)重的AKI類型），不同的腎臟恢復(fù)的定義，不同的病例（手術(shù)、藥物、或混合種群，包括或排除CKD患者、只評(píng)估幸存者）和不同的時(shí)機(jī)評(píng)估腎臟恢復(fù)，可以防止對(duì)結(jié)果直接的比較。最后，在ICU期間患者的死亡嚴(yán)重影響了腎臟恢復(fù)的比率，腎臟恢復(fù)是一個(gè)時(shí)間依賴的過(guò)程，ICU期間患者的死亡是一個(gè)嚴(yán)重干擾因素。
長(zhǎng)期預(yù)后
盡管還沒(méi)有證實(shí)AKI和CKD之間有因果關(guān)系，但最近的流行病學(xué)研究已經(jīng)開始重視這種聯(lián)系。AKI和CKD之間聯(lián)系是復(fù)雜和多元化的，所以，CKD的發(fā)生既可能是由未恢復(fù)的AKI或AKI恢復(fù)后重新發(fā)展的CKD而來(lái)，也可能是由發(fā)病前已有的CKD進(jìn)展而來(lái)。在腎功能完全恢復(fù)并且預(yù)先沒(méi)有的CKD患者中，進(jìn)展為CKD的風(fēng)險(xiǎn)可能較低。多數(shù)研究證明AKI后發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)升高了，多數(shù)在腎臟長(zhǎng)期預(yù)后方面的研究局限于接受RRT的患者，這些研究認(rèn)為在90天時(shí)依賴透析的比例接近30%。
腎臟未恢復(fù)的危險(xiǎn)因素/預(yù)測(cè)因子
AKI后腎臟未恢復(fù)的危險(xiǎn)因素包括年齡、合并疾病、急性疾病的嚴(yán)重程度和RRT模式；在與患者相關(guān)的腎臟未恢復(fù)的危險(xiǎn)因素之中—高齡、存在CKD基礎(chǔ)和高血壓、糖尿病、心血管疾病的并發(fā)癥是最常見(jiàn)的危害。一般來(lái)說(shuō)，需要RRT治療的患者，腎臟未恢復(fù)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。
促進(jìn)腎臟恢復(fù)潛在的措施
一般的措施旨在預(yù)防AKI、保護(hù)腎功能以增加腎臟恢復(fù)的機(jī)會(huì)。這包括避免高血糖、腎毒性藥物和在條件允許時(shí)監(jiān)測(cè)藥物濃度的精準(zhǔn)治療。保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，避免一過(guò)性腎臟灌注不足，根據(jù)容量負(fù)荷和血流動(dòng)力情況改變RRT的形式。促進(jìn)腎臟恢復(fù)的特殊干預(yù)仍處于試驗(yàn)階段，通過(guò)凝聚素促進(jìn)細(xì)胞增殖和腎臟修復(fù)和/或通過(guò)AT1受體拮抗劑、吡哆胺、α-克洛索（一種抗衰老基因）、內(nèi)皮細(xì)胞1-磷酸鞘氨醇受體1或者PTBA類似物減少腎臟損傷后的纖維化等方法在動(dòng)物試驗(yàn)中有成功的希望。
AKI患者的隨訪
哪些病人需要隨訪？
隨訪CKD的進(jìn)展，應(yīng)考慮到已有AKI的所有患者，無(wú)論腎臟恢復(fù)的程度是否明顯。重要的是，雖然只有一小部分AKI幸存者會(huì)隨著時(shí)間的推移進(jìn)展到ESKD，但許多患者特別是有心血管疾病因素的仍會(huì)死亡，CKD與心血管事件的發(fā)病率和死亡率有明確關(guān)系。因此，在所有類別的AKI幸存者中通過(guò)干預(yù)措施改善長(zhǎng)期預(yù)后潛力巨大。
如何組織隨訪？
在實(shí)踐中最大的障礙是識(shí)別需要隨訪的患者?；颊咴诔鲈簳r(shí)存在明顯的腎功損傷（如eGFR小于30ml/min/m2），需要在出院2周內(nèi)重新評(píng)估腎功能。其他患者在腎臟損傷后90天重新評(píng)估腎功更加合適。允許一定時(shí)間給肌肉質(zhì)量和腎功進(jìn)一步恢復(fù)，從而清晰的評(píng)估腎功能新的基線（圖4）。具體流程如下：
圖4 AKI2-3級(jí)合并有重大疾病應(yīng)該有隨訪預(yù)案；AKI后應(yīng)連續(xù)評(píng)估3個(gè)月到1年，確認(rèn)CDK是否存在及其嚴(yán)重程度并確認(rèn)腎臟預(yù)后。在大多數(shù)情況下，長(zhǎng)期隨訪和治療可以從腎臟病醫(yī)生服務(wù)以外的CKD管理指南中獲得。
統(tǒng)一的AKI定義增加了對(duì)這一臨床綜合征的認(rèn)知，在AKI的發(fā)病率和預(yù)后方面獲得了更多知識(shí)。既往，AKI后腎臟的恢復(fù)很少被重視，盡管有許多局限性，AKI后腎臟未恢復(fù)可以定義為經(jīng)治療后患者仍然存在可以診斷AKI的條件，腎臟部分恢復(fù)可以定義為腎功能在AKI分級(jí)中級(jí)別下降；腎功能未恢復(fù)和部分恢復(fù)均與CKD和心血管疾病發(fā)生、需要透析以及患者死亡相關(guān)。在不同研究和人群中，AKI后腎臟未恢復(fù)的發(fā)生率不同；AKI后腎臟未恢復(fù)的危險(xiǎn)因素包括高齡、CKD、伴隨疾病、嚴(yán)重的AKI和急性疾病。AKI發(fā)生后對(duì)血清肌酐和尿蛋白的連續(xù)隨訪、檢測(cè)可以明確進(jìn)展的腎臟損害，必要時(shí)針對(duì)CKD管理實(shí)施措施。
編譯:王鵬波 魏蕾;主審：何麗潔
文獻(xiàn)來(lái)源: Forni LG, Darmon M, Ostermann M,Oudemans-van Straaten HM, Pettil? V, Prowle JR, Schetz M, Joannidis M.Renal recovery after acutekidney injury.Intensive Care Med.2017 Jun;43(6):855-866.
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