編者按：出生缺陷病種繁多、病因復(fù)雜，目前已知的至少有上萬種，可由遺傳因素、環(huán)境因素或者其它不明原因等所致。我國作為出生缺陷高發(fā)的國家，2016年一則“我國每年新增90萬例出生缺陷，出生缺陷發(fā)生率不降反升”的新聞也曾一度引發(fā)大眾熱議。近年來，隨著高齡孕婦的增多，需要產(chǎn)前診斷的孕婦也越來越多，如何尋求一種更簡便、快捷、效果肯定的產(chǎn)前篩查方法也是業(yè)內(nèi)在不斷探索的。在“第四屆復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院國際婦產(chǎn)科高峰論壇中”，有幸進行采訪到吳青青教授。
關(guān)于《胎兒的形態(tài)學(xué)異常與染色體微陣列的分析》這個主題，看起來可能覺得與既往不太一樣，普及染色體疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，對降低出生缺陷的發(fā)生有著非常重要的意義，而現(xiàn)代化的檢測技術(shù)日新月異，可能我們不及時學(xué)習(xí)，就失去更多選擇的機會，所以就會議的交流機會，來講這個主題，也希望化繁為簡，讓大家對這些常用的技術(shù)理念更深入、更輕松的認識。
目前臨床常用的產(chǎn)前篩查技術(shù)
1.產(chǎn)前超聲篩產(chǎn)與診斷技術(shù)：眾所周知，隨著高分辨率超聲及陰道超聲的發(fā)展，超聲在胎兒出生缺陷的篩查和診斷方面，發(fā)揮著越來越大的作用，是提高我國出生人口素質(zhì)不可缺少的技術(shù)手段之一，明確的胎兒結(jié)構(gòu)異常和超聲軟指標(biāo)的意義不容忽視，但是不可否認超聲也存在其局限性，并不能明確診斷出胎兒所有畸形。這一點是大家都非常理解的，但是對于染色體的篩查問題就會存在一些誤區(qū)。
2.染色體核型分析檢查：必須獲得染色體檢查的標(biāo)本才能進行檢查分析，通常情況下是利用羊水、臍帶血等。染色體核型分析是根據(jù)染色體的長度、著絲點位置、臂比、隨體有無等特征，借助分帶技術(shù)對生物的染色體進行分析、比較、排序編號的過程。染色體核型分析的結(jié)果較為準(zhǔn)確，但是操作涉及到羊膜腔穿刺，以及標(biāo)本培養(yǎng)，就會存在有創(chuàng)及相對耗時等問題。
3.染色體微陣列分析(chromosomal mlcroarray analysis，CMA) 是一項高分辨率的全基因組篩查技術(shù)，可以檢出大多數(shù)通過傳統(tǒng)核型分析可以檢出的染色體改變，以及那些被稱之為拷貝數(shù)變異(copy numbervariants，CNV)的微小缺失和重復(fù)畸形。相對于傳統(tǒng)核型分析的優(yōu)勢是不需要分裂細胞，這可以使得檢驗周期大大縮短。
胎兒形態(tài)學(xué)異常，染色體核型分析陰性，怎么辦？
胎兒染色體異常多伴有器官結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)異常，當(dāng)超聲下發(fā)現(xiàn)有胎兒形態(tài)學(xué)異常時，既往我們通常會選擇做一個傳統(tǒng)的G顯帶的染色體核型分析進一步確診。比如對于比較常見唐氏綜合征，18-三體綜合征、13-三體綜合征等等，這種非整倍體的異常，都是穿刺抽取羊水或者臍血，染色體核型分析檢查，羊水細胞培養(yǎng)有時候需要長達20多天的時間，核型分析總體上來說操作繁瑣，尤其是難以檢測出微小的染色體異?；蜃儺?，因此出現(xiàn)超聲形態(tài)學(xué)異常，而染色體核型分析陰性，也不絕對代表沒事了。
染色體核型分析陰性，染色體微陣列分析陽性，如何分析？
標(biāo)準(zhǔn)的核型分析可以檢出非整倍體、相對較大的染色體結(jié)構(gòu)異常(5-10Mb以上的缺失和重復(fù))、平衡易位和倒位。CMA比傳統(tǒng)核型分析的分辨率高，可以檢出低至50-100kb的缺失和重復(fù)。簡單來說利用微陣列分析，就可以發(fā)現(xiàn)更小片段的異常，尋找更精確的病因。并且CMA較核型分析的檢驗周期更快。我們舉例也許更直觀：一位孕婦，第一胎是雙胞胎，一個男孩，一個女孩，都患有先心病。第二次妊娠，單胎，又是先心病。第三胎時，患者來到我們醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)還是胎兒心臟異常。對于這種情況，絕對不能簡單的像前兩胎一樣處理，我們需要給患者更多的選擇機會。孕婦也意識到了對于她來講，是不是有遺傳方面的因素在里面，因此，特別配合地做了一系列的染色體檢查。首先做了G顯帶核型分析，320條帶沒有發(fā)現(xiàn)異常。接下來做了微陣列分析，就發(fā)現(xiàn)了有一個微缺失的存在。超聲發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常，再去做一個微陣列的分析，給臨床醫(yī)生提供了更多的信息，對這個孕婦來講，為將來再生育風(fēng)險等提供了很好的數(shù)據(jù)。
也有一些相關(guān)研究：既往染色體檢查未發(fā)現(xiàn)異常，但是超聲檢查發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)有變化，再回過頭來去做微陣列分析，6%的病例中檢出與臨床相關(guān)的缺失和重復(fù)。所以這個效益就是非常好的，要把形態(tài)學(xué)異常跟這個結(jié)合起來，就能更高比例的發(fā)現(xiàn)新生兒出生缺陷的存在。目前，美國婦產(chǎn)科學(xué)會（ACOG）建議，將染色體微陣列分析作為一線遺傳學(xué)診斷方法，用于具有超聲結(jié)構(gòu)異常胎兒，以及存在發(fā)育遲滯/智力低下及多發(fā)畸形患兒的遺傳學(xué)診斷。但是CMA也會存在其缺點，比如無法準(zhǔn)確解釋以往未報到過的CNV的臨床意義，無法準(zhǔn)確預(yù)測那些和一些不同結(jié)局均有相關(guān)性的CNV的表型等。
適合的才是最好的
當(dāng)然，每一項技術(shù)都會存在其優(yōu)勢與劣勢，我們臨床中也是需要根據(jù)不同的情況進行選擇。如果產(chǎn)前超聲檢查強烈提示胎兒患常見染色體非整倍體，如21、13、18三體或X單體時，則可以采用傳統(tǒng)核型分析。而如果傳統(tǒng)核型分析正常必要時則應(yīng)考慮CMA檢測。此外，應(yīng)在行產(chǎn)前CMA檢測前要與病人進行充分溝通，CMA是一項比常規(guī)染色體核型分析更精細的遺傳學(xué)檢測，通過這項檢測可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)核型分析無法發(fā)現(xiàn)的異常。但是，有時候會發(fā)現(xiàn)一些異常變現(xiàn)也不是一定具有臨床意義的，盡量避免患者不必要的焦慮。
【專家介紹】
吳青青，教授，博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲科主任。從事婦產(chǎn)科臨床及超聲診斷工作29年，長期工作在醫(yī)療工作第一線，進行胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷、疑難病例會診、胎兒先心病診斷及出生缺陷相關(guān)研究工作。培養(yǎng)了近29名碩、博士研究生。發(fā)表相關(guān)SCI及核心期刊文章約70篇，作為主編、副主編、編委編輯的書籍8本。國際婦產(chǎn)超聲學(xué)會專家顧問委員會成員及中國區(qū)教育大使，中國婦幼保健協(xié)會分子遺傳與出生缺陷防控專業(yè)委員會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會超聲分會委員及北京超聲醫(yī)學(xué)會副主任委員、中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究會婦產(chǎn)超聲專業(yè)委員會主任委員等。
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