最近不斷傳來(lái)關(guān)于阿爾茨海默病（AD）治療的喜訊。
先是美國(guó)FDA批準(zhǔn)渤健/衛(wèi)材公司β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體Aducanumab刷屏；這兩天又傳出禮來(lái)的Donanemab獲得美國(guó) FDA 的突破性療法的消息。針對(duì)β淀粉樣蛋白的療法終于修成正果，從理論走向了臨床。
但是阿爾茨海默病不僅僅是與β淀粉樣蛋白相關(guān)，它的病因其實(shí)很復(fù)雜，除了β淀粉樣蛋白假說(shuō)以外，還有Tau蛋白假說(shuō)，以及不常受到關(guān)注的血管源性假說(shuō)。
近日，南加州大學(xué)的Beris?av V. Zlokovi?團(tuán)隊(duì)在腦血管病變與阿爾茨海默病的研究中又取得重要進(jìn)展。
他們發(fā)現(xiàn)，ApoE4可以通過(guò)加速腦血管病變，來(lái)推進(jìn)阿爾茨海默疾病過(guò)程，而且這一過(guò)程與β淀粉樣蛋白的沉積無(wú)關(guān)，抑制這一過(guò)程可以緩解阿爾茨海默病的進(jìn)展［1］。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Aging上。
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我們的大腦僅僅占體重的2%卻消耗著20%的氧氣和能量［2］。因此負(fù)責(zé)運(yùn)輸?shù)难茉诰S持大腦的功能和健康中就起了非常關(guān)鍵的作用。而腦血管的病變，比如血腦屏障損傷，顱內(nèi)血流量降低，血管梗塞，血管出血等等，都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退化和大腦認(rèn)知障礙，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致癡呆癥。有一類(lèi)疾病就叫做血管源性癡呆癥。
阿爾茨海默病也屬于癡呆癥。腦血管的病變?cè)诎柎暮Ｄ∪酥衅鋵?shí)也很常見(jiàn)，并且在其疾病發(fā)生過(guò)程中起著推進(jìn)作用［3］。
而載脂蛋白是一類(lèi)可以在血液循環(huán)和淋巴循環(huán)中運(yùn)輸脂類(lèi)的蛋白，因此它在血管功能以及血管類(lèi)疾病中發(fā)揮著重要的作用［4］。其中ApoE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種主要的脂蛋白，與衰老相關(guān)的疾病有關(guān)。人體內(nèi)的ApoE主要有三個(gè)亞型：E2，E3和E4。其中ApoE4被發(fā)現(xiàn)在超過(guò)一半的阿爾茨海默病患者中表達(dá)，是阿爾茨海默病的最普遍的遺傳危險(xiǎn)因子之一［5］。
早在幾年前Zlokovi?的團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)在阿爾茨海默病患者的腦樣本中發(fā)現(xiàn)ApoE4可以加速血管病變。他們觀察到，攜帶ApoE4的患者腦內(nèi)呈現(xiàn)更加嚴(yán)重的血腦屏障損傷和周細(xì)胞退化[6]?；诖耍麄兲岢?strong>ApoE4可能是通過(guò)激活周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子親環(huán)蛋白 A -基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (CypA-MMP-9) 信號(hào)通路，從而引起阿爾茨海默病患者的腦血管病變［6］。如今時(shí)隔五年，他們對(duì)這一假說(shuō)做了進(jìn)一步驗(yàn)證［1］。
這一次他們將ApoE4和另一個(gè)亞型ApoE3分別引入到經(jīng)典的小鼠模型5xFAD中，并且在小鼠18-24個(gè)月大的時(shí)候進(jìn)行觀察研究。
他們先通過(guò)對(duì)磁共振（MRI）以及腦切片染色的圖像進(jìn)行觀察分析，驗(yàn)證了無(wú)論是在5xFAD小鼠還是非阿爾茨海默病小鼠腦內(nèi)，同ApoE3相比，ApoE4更容易引起腦血管病變。主要表現(xiàn)為血腦屏障通透性增加，緊密連接蛋白（Tjs）ZO-1和Occludin量下降，毛細(xì)血管周細(xì)胞覆蓋率下降，纖維原蛋白沉積，以及大腦血流量下降和血管數(shù)目減少。
相較于ApoE3，攜帶ApoE4的小鼠在腦內(nèi)皮層（Cortex）還是海馬體中（Hippocampus）均呈現(xiàn)出更加嚴(yán)重的血腦屏障損壞
通過(guò)之前的報(bào)道，我們知道β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病發(fā)生過(guò)程中經(jīng)常起著關(guān)鍵性作用［7］。其中在5xFAD小鼠中起主要作用的是Aβ42。但是研究人員發(fā)現(xiàn)，攜帶有ApoE4的5xFAD小鼠（E4+FAD）腦內(nèi)的血管病變與Aβ42水平并沒(méi)有顯著的相關(guān)性。
小鼠在腦內(nèi)皮層和海馬體中神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目與血腦屏障的滲透性成顯著負(fù)相關(guān)，卻同Aβ42水平?jīng)]有相關(guān)性
于此同時(shí)， E4+FAD小鼠大腦的內(nèi)皮層以及海馬體中的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)突有非常明顯的減少，說(shuō)明ApoE4加速了神經(jīng)退化的過(guò)程。相對(duì)應(yīng)的，這些小鼠呈現(xiàn)出更加嚴(yán)重的行為學(xué)變化，主要表現(xiàn)為筑巢能力的下降，以及對(duì)變更位置物體記憶力的衰退。這種神經(jīng)退化現(xiàn)象以及行為學(xué)的表型與血腦屏障的損傷具有相關(guān)性。
而有趣的是，它們同樣與Aβ42水平?jīng)]有相關(guān)性。結(jié)合之前的數(shù)據(jù)結(jié)果，我們可以看出ApoE4可以通過(guò)加速腦血管病變，來(lái)推進(jìn)阿爾茨海默病的進(jìn)展，而且這一作用與β淀粉樣蛋白的沉積無(wú)關(guān)。
之前我們提到，Zlokovi?組團(tuán)隊(duì)在早期的觀察中發(fā)現(xiàn)：在攜帶ApoE4的阿爾茨海默病人腦內(nèi)存在CypA-MMP-9信號(hào)通路激活的現(xiàn)象[6]。而在ApoE4小鼠的周細(xì)胞中，他們同樣也觀察到CypA和MMP-9水平的顯著升高，而且CypA和MMP-9的水平均與ZO-1和Occludin 成顯著負(fù)相關(guān)性。由此認(rèn)為ApoE4可以通過(guò)激活周細(xì)胞中的CypA-MMP-9信號(hào)通路來(lái)影響血腦屏障功能。
ApoE4小鼠及阿爾茨海默小鼠在腦內(nèi)皮內(nèi)和海馬體中CypA水平顯著升高且與ZO-1水平成顯著負(fù)相關(guān)
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一推論，研究者給小鼠注射了CypA抑制劑Debio-025。經(jīng)過(guò)連續(xù)30天給藥，E4+FAD小鼠的腦血管病變，神經(jīng)損傷，以及相關(guān)行為學(xué)上的變化都得到了顯著改善。而β淀粉樣蛋白仍然維持在一個(gè)很高的水平。這說(shuō)明通過(guò)抑制CypA-MMP-9信號(hào)通路，我們可以改善由ApoE4引起的血管病變，從而延緩阿爾茨海默的疾病發(fā)生。
CypA抑制劑Debio-025改善ApoE4小鼠的血腦屏障損壞以及神經(jīng)退化
綜上，Zlokovi?組研究證明了ApoE4可以通過(guò)激活周細(xì)胞中的CypA-MMP-9信號(hào)通路，加速晚期阿爾茨海默病小鼠腦內(nèi)的血管病變和神經(jīng)退化；而這過(guò)程與β淀粉樣蛋白的沉積無(wú)關(guān)。
其實(shí)ApoE4是一個(gè)阿爾茨海默病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因子。很多文章都報(bào)道過(guò)ApoE4可以促進(jìn)腦血管病變，從而加速阿爾茨海默病的疾病進(jìn)程［5］。這次發(fā)表的研究，它的意義在于驗(yàn)證了CypA-MMP-9信號(hào)通路在這一過(guò)程中的作用，并且通過(guò)抑制這一信號(hào)通路可以在不影響β淀粉樣蛋白水平的情況下改善血管功能，從而達(dá)到阻止神經(jīng)退化和認(rèn)知障礙的作用。
從Zlokovi?組的研究中我們可以發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病中，一部分由ApoE4引起腦血管病變所導(dǎo)致神經(jīng)退化和行為學(xué)變化是與β淀粉樣蛋白的沉積無(wú)關(guān)的。而無(wú)論是ApoE4還是腦血管病變?cè)诎柎暮Ｄ∪酥卸挤浅３Ｒ?jiàn)，這就為阿爾茨海默病的治療提供了一些新的思路，比如以ApoE4及CypA-MMP-9信號(hào)通路的相關(guān)因子為靶點(diǎn)的治療，或者在β淀粉樣蛋白抗體治療中引入對(duì)腦血管病變的管理。
當(dāng)然，這些都需要有臨床試驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。期待越來(lái)越多相關(guān)的研究可以讓我們離攻克阿爾茨海默病的那天更進(jìn)一步。
參考文獻(xiàn)：
［1］Montagne, A., Nikolakopoulou, A.M., Huuskonen, M.T. et al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nat Aging 1, 506–520 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z
［2］Raichle ME, Gusnard DA. Appraising the brain's energy budget. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(16):10237-10239. doi:10.1073/pnas.172399499
［3］Klohs J. An Integrated View on Vascular Dysfunction in Alzheimer's Disease. Neurodegener Dis. 2019;19(3-4):109-127. doi:10.1159/000505625
［4］Zhou Y, M?gi R, Milani L, Lauschke VM. Global genetic diversity of human apolipoproteins and effects on cardiovascular disease risk. J Lipid Res. 2018;59(10):1987-2000. doi:10.1194/jlr.P086710
［5］Yassine HN, Finch CE. APOE Alleles and Diet in Brain Aging and Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2020;12:150. Published 2020 Jun 10. doi:10.3389/fnagi.2020.00150
［6］Halliday MR, Rege SV, Ma Q, et al. Accelerated pericyte degeneration and blood-brain barrier breakdown in apolipoprotein E4 carriers with Alzheimer's disease. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(1):216-227. doi:10.1038/jcbfm.2015.44
［7］Gu L, Guo Z. Alzheimer's Aβ42 and Aβ40 peptides form interlaced amyloid fibrils. J Neurochem. 2013;126(3):305-311. doi:10.1111/jnc.12202
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