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原發(fā)性肝癌，主要是肝細(xì)胞癌（HCC），是全球常見的惡性腫瘤。根據(jù)2018年GLOBOCAN統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率為85.4萬/年，病死率為81萬/年。東亞和非洲是肝癌高發(fā)區(qū)，尤其是中國(guó)、日本、韓國(guó)。在中國(guó)，肝癌有“癌中之王”之稱。HCC通常起病隱匿，早期診斷比較困難，大多數(shù)患者同時(shí)合并有基礎(chǔ)肝病，且患者常表現(xiàn)為迅速進(jìn)展，治療非常棘手，患者預(yù)后較差。在中國(guó)，晚期肝癌患者比例高達(dá)58%，總體人群的5年生存率僅為5%。因此，肝癌的系統(tǒng)性治療非常重要。

最新版CSCO肝癌診療指南關(guān)于晚期HCC的治療推薦中指出，對(duì)于肝功能Child-Pugh A級(jí)或較好的B級(jí)（≤7分）的患者，一線治療Ⅰ級(jí)推薦索拉非尼、奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療或侖伐替尼，此外也可以選擇索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療或亞砷酸注射液（Ⅱ級(jí)推薦）；在二線治療選擇上，秦叔逵教授在關(guān)于晚期肝癌系統(tǒng)治療的指南解讀中指出，PD-1單抗（包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗）作為Ⅰ級(jí)推薦，此外還可以選擇瑞戈非尼。

CheckMate 040研究是免疫治療用于晚期HCC的一項(xiàng)經(jīng)典研究，基于這一研究結(jié)果，納武利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療后的HCC患者。這是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期多隊(duì)列研究，入組患者包括既往接受或未接受過索拉非尼治療的患者，此外，各組均包括HCV感染、HBV感染及無HBV和HCV感染患者。隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為劑量遞增和劑量擴(kuò)展隊(duì)列，這兩個(gè)隊(duì)列共入組了182例既往接受過索拉非尼治療的患者，其中劑量遞增組和擴(kuò)展組分別為37例和145例。主要研究終點(diǎn)包括安全性、耐受性以及ORR。結(jié)果顯示，納武利尤單抗在晚期HCC二線治療中顯示出有臨床意義的療效，患者取得了較長(zhǎng)時(shí)間的總生存。單獨(dú)分析亞洲人群，結(jié)果顯示其與總體人群數(shù)據(jù)相似。此外，不同病因的晚期HCC患者（感染或未感染HBV/HCV），接受納武利尤單抗治療的療效也均與總體人群相似。

帕博利珠單抗在晚期HCC二線治療上也進(jìn)行了相關(guān)探索。Ⅱ期研究KEYNOTE-224入組了既往接受過索拉非尼治療進(jìn)展或不可耐受索拉非尼的患者，主要研究終點(diǎn)為ORR。結(jié)果顯示，在經(jīng)過索拉非尼治療的晚期HCC患者中，帕博利珠單抗顯示出了較好的臨床療效和可控安全性，且臨床療效持久。

在CheckMate 040研究的隊(duì)列1和隊(duì)列2中，同時(shí)入組了80例既往未接受過索拉非尼治療的患者。結(jié)果顯示，納武利尤單抗用于晚期HCC一線治療，患者的療效更優(yōu)，ORR、DCR、DOR和OS均觀察到較好的獲益，在數(shù)值上更優(yōu)于二線治療。值得一提的是，納武利尤單抗對(duì)比索拉非尼一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究CheckMate 459正在進(jìn)行中，研究入組300多例中國(guó)患者，結(jié)果值得期待。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在HCC中的應(yīng)用具有一定的理論基礎(chǔ)。肝臟是免疫特惠器官，具有特殊的免疫抑制細(xì)胞群，在HCC中可促進(jìn)其免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過恢復(fù)T細(xì)胞殺傷反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞活化增殖、抑制T細(xì)胞衰竭從而抑制腫瘤免疫逃逸，實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的作用。此外，免疫循環(huán)和免疫記憶等獨(dú)特作用機(jī)理還可能提供長(zhǎng)期的免疫保護(hù)，使得患者長(zhǎng)期生存成為可能。目前，在晚期HCC中，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療已經(jīng)顯示一定的療效和安全性，也被CSCO肝癌指南作為Ⅰ級(jí)推薦用于晚期HCC二線治療。期待未來更多研究數(shù)據(jù)的積累以及免疫聯(lián)合方案的探索，使得免疫治療能向更前線進(jìn)軍。