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某腫瘤科大夫希望了解CT對(duì)某腫瘤的診斷準(zhǔn)確性，他查閱了很多國內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中各研究樣本量都偏小，且對(duì)該方法的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)結(jié)果不一，因此想通過Meta分析的方法對(duì)其準(zhǔn)確性進(jìn)行較為可靠的評(píng)價(jià)。通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的檢索，共獲得以下數(shù)據(jù)：

表1 部分研究數(shù)據(jù)

變量意義及賦值情況如下：

表2 變量意義與賦值情況

要進(jìn)行診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的Meta分析，至少應(yīng)當(dāng)收集真陽性、假陽性、假陰性與真陰性的人數(shù)。然而，Meta分析并不是簡(jiǎn)單的進(jìn)行數(shù)據(jù)的加權(quán)合并，因?yàn)楦餮芯拷Y(jié)果不同的原因通常不僅僅是因?yàn)闃颖玖啃≡斐傻慕Y(jié)果不穩(wěn)定，還可能是因?yàn)檠芯康脑O(shè)計(jì)、執(zhí)行等多方面的因素存在差異所導(dǎo)致，因此Meta分析的一個(gè)重要的任務(wù)便是對(duì)可能的因素進(jìn)行探討，找出文獻(xiàn)結(jié)果不一的原因，這也是證據(jù)評(píng)價(jià)的過程。

表1中，是否是前瞻性研究（predesign）、金標(biāo)準(zhǔn)是否是同一個(gè)（samemth）、是否詳細(xì)描述待評(píng)價(jià)試驗(yàn)（index）、是否詳細(xì)描述金標(biāo)準(zhǔn)（reftest）和是否詳細(xì)描述待評(píng)價(jià)人群（subject）是本研究中研究者認(rèn)為可能的影響因素。

1. 安裝分析包

一般認(rèn)為，診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的數(shù)據(jù)異質(zhì)性比較明顯，因此推薦使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Stata中有專門針對(duì)診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性Meta分析的分析包midas和metandi，均是采用兩水平的隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由于后者不支持meta回歸功能，因此本文僅介紹midas包的使用。

在command窗口，依次輸入以下命令，安裝必需的分析包：

ssc install midas

ssc install mylabels

2. 數(shù)據(jù)錄入

在Stata窗口點(diǎn)擊數(shù)據(jù)編輯按鈕，彈出數(shù)據(jù)編輯窗口。

在變量名位置雙擊，彈出新建變量窗口。

如果變量是字符型，則變量類型（Variable type）選擇str，是數(shù)值型則選擇double（小數(shù)）或int（整數(shù)）。設(shè)定好變量名后，從excel中將數(shù)據(jù)復(fù)制到新建變量窗口中即可，部分?jǐn)?shù)據(jù)如下圖。

3. 合并點(diǎn)值

點(diǎn)值：點(diǎn)值指的是靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比。一般診斷試驗(yàn)判斷陽性、陰性的標(biāo)準(zhǔn)變化時(shí)，其準(zhǔn)確性也會(huì)發(fā)生變化，因此點(diǎn)值的合并適用于各原始數(shù)據(jù)都來自于同一閾值的情況。

在command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, res(sum)

回車后，結(jié)果界面會(huì)輸出上述五個(gè)指標(biāo)的合并值及置信區(qū)間。

4. 繪制森林圖

森林圖可以直觀地展示納入的各研究的結(jié)果差異情況。

command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, id(author year) ms(0.75) ford fors bfor(dss)

回車后，Stata輸出圖形如下：

命令中的0.75是設(shè)定森林圖中黑點(diǎn)大小的，讀者可以自己換做其他數(shù)值。

從森林圖中可以看出，靈敏度的Q檢驗(yàn)P<>，說明納入研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I²統(tǒng)計(jì)量為78.58%，說明異質(zhì)性占比較大（I²超過50%即認(rèn)為異質(zhì)性較為明顯）。同樣特異度的Q檢驗(yàn)P=0.01，說明納入研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而I²統(tǒng)計(jì)量為43.57%，說明有輕度的異質(zhì)性。

（注：Q檢驗(yàn)用來從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度說明異質(zhì)性是否存在，而I²統(tǒng)計(jì)量用來衡量異質(zhì)性的大小，一般Q檢驗(yàn)的P值越小，I²統(tǒng)計(jì)量越大。）除了運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行描述外，作者還可以直接通過森林圖各數(shù)值的排列整齊情況進(jìn)行定性的判斷，該方法相對(duì)主觀，可以與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合。

另外，Stata輸出的圖形可以進(jìn)入編輯模式進(jìn)行詳細(xì)設(shè)置（如插入標(biāo)題，調(diào)節(jié)字體等）。

5. 合并ROC曲線

當(dāng)各研究診斷試驗(yàn)陽性、陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異時(shí)（判斷閾值不同），對(duì)點(diǎn)值直接合并來衡量診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性大小并不合適，此時(shí)可以計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）來衡量準(zhǔn)確性在所有可能閾值下的平均水平。但在實(shí)際情況下，各原始研究有時(shí)不會(huì)明確告知其采用的判斷閾值，故閾值是否一致有時(shí)很難判斷，即便是各研究明確說明采用了某同一閾值，由于實(shí)際操作時(shí)的客觀或主觀差異，實(shí)際閾值也可能不同。因此ROC曲線還可以用來判斷各納入研究實(shí)際閾值是否存在明顯差異（是否存在明顯閾值效應(yīng)）。

所謂閾值，是指判斷診斷結(jié)果陽性還是陰性的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，實(shí)驗(yàn)的靈敏度和特異度會(huì)發(fā)生變化。通常標(biāo)準(zhǔn)越寬松，靈敏度越高，特異度越低，（1-特異度）則越高。所以，當(dāng)綜合考察納入的各個(gè)診斷試驗(yàn)原始研究時(shí)，如果隨著靈敏度增大，1-特異度也增大，可以提示這些診斷試驗(yàn)原始研究采用了多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。存在多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)則稱為存在閾值效應(yīng)。

在command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, plot sroc(both)

首先從ROC圖來看，靈敏度的變異程度更大，而特異度要小一些。森林圖及I2統(tǒng)計(jì)量也能說明此特征。另外ROC圖中，各數(shù)據(jù)點(diǎn)呈現(xiàn)“肩臂”狀，提示納入的各研究可能存在閾值效應(yīng)。所謂“肩臂”狀，是指靈敏度隨著（1-特異度）增大而增大，各點(diǎn)呈曲線趨勢(shì)，類似于人的肩膀。Stata結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）大小為0.88。

需要注意的是，如果從納入的研究中無法明確得知各研究的判斷閾值是否不同，一般點(diǎn)值和ROC曲線都要進(jìn)行合并。此時(shí)的ROC曲線用于探索是否存在此種效應(yīng)，以確定合并的點(diǎn)值所代表的意義，并給出整體上的準(zhǔn)確性衡量指標(biāo)（AUC）。如果可以明確得知存在閾值效應(yīng)，那么合并的點(diǎn)值僅是各納入研究所采用的閾值下靈敏度、特異度或其他點(diǎn)值指標(biāo)的平均值，此時(shí)如果通過點(diǎn)值進(jìn)行兩種診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的比較就會(huì)存在可比性的問題。

6. Meta回歸

Meta回歸是用來探究異質(zhì)性來源的重要手段。Stata可對(duì)分類型或連續(xù)型自變量進(jìn)行單因素的回歸分析（實(shí)際上就是亞組分析）。

command中輸入如下命令：

midas tp fp fn tn, reg(prodesign samemth index reftest subject)

reg后的括號(hào)中為要回歸的自變量。Stata會(huì)分別給出靈敏度和特異度的單因素回歸結(jié)果：

結(jié)果給出的是每個(gè)自變量所分成的亞組單獨(dú)合并的結(jié)果，以及亞組間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)P值。

同時(shí)給出圖形：

從結(jié)果看出，對(duì)于靈敏度，僅有subject變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），說明對(duì)待評(píng)價(jià)人群特征描述詳細(xì)的和不詳細(xì)的研究得到的靈敏度結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著不同，而對(duì)于特異度，五個(gè)自變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7. 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

已發(fā)表的研究結(jié)果可能和未能發(fā)表的研究結(jié)果存在差異，可以對(duì)此進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)。在command窗口輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, pubbias

Stata會(huì)給出漏斗圖，且不對(duì)稱檢驗(yàn)結(jié)果P<>

注意，對(duì)于診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的Meta分析，發(fā)表偏倚的檢測(cè)方法僅限于Deek’s法，其他方法假陽性率太高（如干預(yù)類研究常用的Egger、Begg、Harbord和 Peters檢驗(yàn)）。

CT診斷某腫瘤靈敏度合并值為0.73，95%CI（0.64-0.80），特異度合并值為0.85，95%CI（0.82-0.88），AUC為0.88，95%CI（0.85-0.91）。

1. 診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的Meta分析過程與其他Meta分析過程一致，但具體的分析模型存在明顯不同。

2. 診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的Meta分析模型比較多，相應(yīng)軟件也比較多，各有優(yōu)缺點(diǎn)。Meta-disc軟件操作非常簡(jiǎn)單，但其功能也較為有限。Stata中midas的meta回歸無法同時(shí)調(diào)整多個(gè)變量，若要實(shí)現(xiàn)此功能，需使用SAS軟件nlmixed過程，具體程序可以參考Cochrane官網(wǎng)發(fā)布的診斷試驗(yàn)Meta分析指南第十章（http://methods.cochrane.org/sdt/handbook-dta-reviews）。要進(jìn)行高質(zhì)量的診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性Meta分析，推薦閱讀該Cochrane指南。

（如果你想使用文中數(shù)據(jù)進(jìn)行練習(xí)，請(qǐng)隨時(shí)給小咖（微信：xys2016ykf）發(fā)消息，小咖將原始數(shù)據(jù)發(fā)給你。）

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