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報(bào)告伊始，莊輝院士就提出減少乙肝肝硬化和肝癌的兩項(xiàng)基本措施（見(jiàn)圖1）：“防”--通過(guò)接種乙肝疫苗，減少新發(fā)HBV感染（減少增量）；“治”--通過(guò)抗病毒治療，延緩疾病進(jìn)展，減少慢性HBV感染者發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)（減少存量）；同時(shí)也可降低感染者傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)。二者缺一不可。

圖1. 減少乙肝肝硬化和肝癌的措施

從減少增量的角度上看，自1992年至2016年，由于乙肝疫苗免疫，我國(guó)至少約4000萬(wàn)名新生兒免受HBV感染，減少約900萬(wàn)例肝硬化和肝癌?？梢哉f(shuō)，對(duì)于預(yù)防新發(fā)HBV感染，我們已取得舉世矚目的巨大成就。

但在“減少存量、打擊敵人有生力量”上，情況卻十分嚴(yán)峻。有調(diào)查顯示，2013年 (有抗病毒治療) 全球HBV、HCV相關(guān)的肝硬化、肝癌相關(guān)死亡均顯著高于1990年(無(wú)抗病毒藥)，2013年的全球乙肝相關(guān)肝硬化、肝癌死亡較1990年分別增加了36.0%和51.0%（見(jiàn)圖2）。我國(guó)的情況也類似，近年來(lái)，乙肝相關(guān)肝癌死亡有增無(wú)減（見(jiàn)圖3）。

圖2. 1990年和2013年病毒性肝炎相關(guān)肝硬化、肝癌及死亡的發(fā)生率

圖3.  中國(guó)2010~2080年乙肝相關(guān)肝癌死亡 (模型推算) 

有了抗病毒藥物，我們?yōu)楹芜€是未能控制乙肝患者的疾病進(jìn)展？莊輝院士分析原因主要有以下幾條。

1.診治率低

WHO報(bào)告，2015年全球乙肝感染人數(shù)約2.57億，診斷者僅占9%（2200萬(wàn)），正在接受治療者則只有區(qū)區(qū)170萬(wàn)（占診斷人數(shù)的8%，約占整體感染者的0.72%。獲得病毒持續(xù)抑制的患者更是少得可憐。我國(guó)也是如此，接受抗病毒治療的乙肝患者不足10%。獲得病毒持續(xù)抑制是延緩疾病進(jìn)展，減少肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)的最基本要素。

究其原因，乙肝抗病毒藥物的可及性低是主要障礙。莊輝院士舉了一個(gè)觸目驚心的極端例子，在很多地區(qū)，只有那些感染了HIV的患者才能容易得到核苷（酸）類似物（NA）治療，而乙肝患者抗病毒治療可及性低。這不由讓那些乙肝晚期的患者發(fā)出無(wú)奈的呼喊：“難道要我感染上HIV，我才能得到抗乙肝病毒的藥物嗎？”

2.應(yīng)用高效低耐藥NA比例低

我國(guó)CR-HepB數(shù)據(jù)庫(kù)2003~2016年的資料顯示，2013年以前，我國(guó)抗病毒治療藥物中，高效低耐藥NA的使用率不足50%。目前在一些基層醫(yī)院低效高耐藥的NA使用率仍較高。值得高興的是，CR-Hep數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，在一些大醫(yī)院，2016年高效低耐藥NA的使用比例已經(jīng)接近了80%。

3. 抗病毒治療不規(guī)范

過(guò)去，不規(guī)范抗病毒治療現(xiàn)象在我國(guó)較為普遍。2007~2010年，對(duì)北京、山東、河北、新疆等地5家醫(yī)院106例慢性乙肝患者NA治療情況調(diào)查顯示，初始聯(lián)合治療、單藥序貫、多次換藥加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等不規(guī)范用藥占很大比例。但近年來(lái)已有改善。

4. 不規(guī)范停藥

NA停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，為降低停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前指南和共識(shí)基于現(xiàn)有認(rèn)識(shí)，提出了一些停藥標(biāo)準(zhǔn)。在沒(méi)有達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)前不規(guī)范停藥，則有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在演講的后半部分，莊輝院士著重分析了當(dāng)前有專家提出的“以HBsAg清除作為NA停藥標(biāo)準(zhǔn)會(huì)導(dǎo)致過(guò)度治療”的觀點(diǎn)。

這個(gè)觀點(diǎn)的提出主要有兩個(gè)依據(jù)，其一是cccDNA半衰期短，僅為3~57天；其二是HBV DNA的整合十分常見(jiàn)，而整合到肝細(xì)胞基因組中的病毒片段可能會(huì)持續(xù)表達(dá)HBsAg，并且隨著肝細(xì)胞的分裂增殖而持續(xù)存在，難以通過(guò)抗病毒治療消除。莊輝院士并不同意這一觀點(diǎn)，并且列舉了大量臨床研究數(shù)據(jù)加以佐證。

在cccDNA半衰期方面，有大量臨床研究顯示，乙肝患者HBsAg消失很長(zhǎng)時(shí)間后，肝內(nèi)仍可檢測(cè)到HBV DNA和cccDNA，并且HBV感染者康復(fù)后，若接受化療、免疫抑制劑治療，以及器官移植和骨髓移植時(shí)仍有乙肝再活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。這充分提示了cccDNA存在的長(zhǎng)期持續(xù)性。香港報(bào)告29例乙肝康復(fù)者，HBsAg消失后中位數(shù)時(shí)間49.2年，肝活檢顯示，79.3% (23/29) 患者肝細(xì)胞內(nèi) cccDNA仍為陽(yáng)性（見(jiàn)表1）。

表1.乙肝患者HBsAg消失后肝內(nèi)HBV DNA和cccDNA檢出情況

整合于肝細(xì)胞的HBV基因片段能否持續(xù)表達(dá)HBsAg問(wèn)題上，莊院士指出，首先HBV DNA整合是隨機(jī)的，基因片段有長(zhǎng)有短，不一定均能表達(dá)HBsAg；其次，整合的病毒片段并不會(huì)隨著肝細(xì)胞分裂復(fù)制持續(xù)不斷地整合到的新生肝細(xì)胞中，而是會(huì)隨著細(xì)胞分裂而被稀釋。第三，更重要的是，有研究顯示，新生的肝細(xì)胞不是或主要不是由原來(lái)的肝細(xì)胞分裂產(chǎn)生，而是來(lái)源于肝祖細(xì)胞、或由肝小葉中心靜脈周圍的周圍細(xì)胞，或由小膽管周圍的干細(xì)胞至肝母細(xì)胞再到肝祖細(xì)胞分化產(chǎn)生。這些細(xì)胞并不感染HBV，只有當(dāng)它們分化成肝細(xì)胞時(shí)才有可能感染HBV。

有研究表明，雖然肝細(xì)胞有HBV DNA整合，但不管是自發(fā)康復(fù)還是在抗病毒治療之后，機(jī)體免疫功能恢復(fù)后可清除HBsAg：①2006年全國(guó)乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)4.456億人曾感染HBV，但僅7.18%（0.93億）HBsAg陽(yáng)性，79.1%（3.526億）自發(fā)康復(fù)，HBsAg消失；②我國(guó)大陸隨訪1863例HBsAg攜帶者（1992~1993年），11年后 341例（18.30%）HBsAg消失；③我國(guó)臺(tái)灣隨訪2121例HBeAg 陰性慢性HBV感染者累積生命時(shí)間（28~75歲），HBsAg消失率為50.4%；④我國(guó)臺(tái)灣隨訪1965例HBeAg陽(yáng)性攜帶者10年、20年、25年，HBsAg消失率分別為8.1%、24.9%和44.7%。

有關(guān)NA治療停藥終點(diǎn)的最新認(rèn)識(shí)，可參考2016年9月8~9日EASL與AASLD聯(lián)合召開(kāi)的HBV停藥終點(diǎn)的研討會(huì)紀(jì)要 (Lok AS, et al. J Hepatol, 2017 [Pubmed ahead of print] )。其中，88%的參加會(huì)議代表選擇“功能性治愈”（HBsAg消失, HBV DNA 檢測(cè)不到，ALT正常；可達(dá)到，但有挑戰(zhàn)）作為治療終點(diǎn)，主要是因?yàn)椋孩?HBsAg在免疫抑制中起主導(dǎo)作用；②持續(xù)HBsAg陽(yáng)性導(dǎo)致肝硬化和肝癌風(fēng)險(xiǎn)升高；③治療至HBsAg消失，停藥后復(fù)發(fā)率低。而“徹底治愈”（即cccDNA消失）很難達(dá)到，“部分治愈”（停藥后HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA陰性）有效但還不夠。

目前認(rèn)為，HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙肝的理想治療終點(diǎn)是HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換（圖4）。

圖4. 當(dāng)前指南對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性慢乙肝治療終點(diǎn)的推薦