2017年6月6日，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO Annual Meeting）在芝加哥圓滿結(jié)束，代表臨床腫瘤領(lǐng)域水平最高的盛會(huì)拉下帷幕。在已發(fā)布的諸多重要研究發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)成果中，一家基于基因突變開發(fā)廣譜抗癌新藥的公司Loxo公布了其研發(fā)的抗癌藥物larotrectinib（LOXO-101）的三個(gè)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此次披露的新藥卓越的有效率使得這家僅有20多名全職雇員的新秀公司成為大會(huì)的強(qiáng)勢黑馬。
該項(xiàng)研究在17種腫瘤類型中進(jìn)行測試，確認(rèn)響應(yīng)的已達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的晚期癌癥患者（n=50）中，使用LOXO-101治療后 76%的患者達(dá)到緩解，12%的患者完全應(yīng)答 ，顯示出前所未有的高響應(yīng)率。
*來源ASCO
LOXO-101是有史以來第一個(gè)在早期開發(fā)階段就針對特定的基因突變，而不是針對特定癌種的新藥。其作用于原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合的腫瘤，而TRK融合幾乎在所有種類的癌癥中都有發(fā)現(xiàn)，這可以說意味著“籃子試驗(yàn)”的真正成功。
*來源網(wǎng)絡(luò)
雖然該新藥數(shù)據(jù)明朗，但也還處于小規(guī)模臨床試驗(yàn)中，論真正被專業(yè)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的能達(dá)到異病同治奇效的“廣譜抗癌藥”，就不免使人聯(lián)想到5月底一樁振奮全世界醫(yī)療工作者的新聞，FDA批準(zhǔn)默沙東（MSD）的PD-1抑制劑Keytruda (pembrolizumab)用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）分子特征的癌癥患者，這是FDA首次不根據(jù)腫瘤來源批準(zhǔn)抗癌藥物，是抗癌藥物開發(fā)和監(jiān)管上的里程碑事件，象征著照進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的明媚曙光。
在此次臨床試驗(yàn)中，共招募MSI-H/dMMR亞型的腫瘤患者149名，涉及15種癌癥種類，結(jié)果顯示， 39.6%的患者達(dá)到了完全或部分緩解。78%的患者藥物響應(yīng)持續(xù)了6個(gè)月以上。腫瘤明顯縮小比例高達(dá)39.6%，其中包括11位腫瘤徹底消失的 。我們幾乎可以樂觀的期待，凡是攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）分子特征的癌癥患者都能從該藥中獲益。
一周后，一篇重要文章在《Science》雜志刊登以證實(shí)該藥的實(shí)力，在這項(xiàng)研究中，研究人員評估了PD-1抗體對12種攜帶MMR缺陷的不同晚期腫瘤的療效，共招募86名患者，涉及12種癌癥種類，結(jié)果顯示，53%的患者（46人）實(shí)現(xiàn)了客觀的影像學(xué)緩解，21%的患者（18人）達(dá)到完全影像學(xué)緩解，77%的患者（66人）疾病得到控制（包括部分緩解、完全緩解以及病情穩(wěn)定），結(jié)果令人欣喜。
*來源《Science》
實(shí)則，早在2016年10月，F(xiàn)DA就對PD-1抑制劑Keytruda打開大門，加速審批其用于肺癌的一線治療，隨著免疫療法加入，非小細(xì)胞肺癌一線治療用藥將越來越精確：
1.有EGFR，ALK，KRAS等驅(qū)動(dòng)突變，考慮優(yōu)先使用靶向藥物。
2.沒有主要驅(qū)動(dòng)突變，但PD-L1表達(dá)高，考慮優(yōu)先使用免疫藥物。
3.沒有主要驅(qū)動(dòng)突變，且PD-L1表達(dá)低，考慮優(yōu)先使用化療，或者組合療法。
使得肺癌患者在選擇接受化療或者使用靶向藥物的現(xiàn)狀中，多了免疫藥物的首選，實(shí)現(xiàn)了肺癌的同病異治，開啟肺癌治療的“免疫時(shí)代”，賦予這款藥物如此多傳奇色彩的關(guān)鍵，是核心科學(xué)家團(tuán)隊(duì)對免疫治療的深刻理解。
自上個(gè)世紀(jì)90年代，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)PD-1及其配體PD-L1/L2信號通路的蹤跡。在持續(xù)探索中，用于免疫治療的生物藥研發(fā)越來越火爆，免疫藥物分為兩大類，一類是以PD-1為代表的抑制劑，一類是激活劑，激活劑目前還都在臨床研究，而抑制劑從2014年被FDA加速批準(zhǔn)的PD-1抑制劑——Opdivo開始，其核心PD-1/PD-L1就頻繁在腫瘤治療板塊“刷屏”。在過去十年，惡性腫瘤的免疫治療取得了巨大進(jìn)步，新藥上市屢次獲得FDA快速審批通過的“特別待遇”，究其原因，依舊是免疫治療相較于傳統(tǒng)治療所體現(xiàn)的優(yōu)勢顯著：
1.縮小晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤
2.療效持續(xù)時(shí)間長，對特定患者而言，有可能“消滅”腫瘤
3.嚴(yán)重副作用相對較少出現(xiàn)
4.適應(yīng)癥逐步擴(kuò)大，對應(yīng)多類型癌種
5.聯(lián)合治療中表現(xiàn)優(yōu)異，可取得1+1>2的效果
那么，作為免疫治療中最受科學(xué)家關(guān)注和偏愛的PD-1/PD-L1抑制劑，究竟是如何在抗癌之路上前行？
*PD通路誘導(dǎo)腫瘤的免疫抑制的機(jī)制
在很多不同組織來源的人類腫瘤中，PD-L1/L2 往往呈現(xiàn)過度表達(dá)的狀態(tài)，而腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的 PD-1 的表達(dá)水平同樣如此。在很多腫瘤患者體內(nèi)，PD-1和PD-L1的含量都相當(dāng)高，一旦兩者結(jié)合，自身的抗腫瘤能力下降，不但淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷作用受到抑制，而且自身也會(huì)被誘導(dǎo)凋亡。機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制因此被削弱，最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。
PD-1免疫療法的作用機(jī)制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，導(dǎo)致PD-1 與其配體 PD-L1/L2 的結(jié)合在很大程度上被阻斷，部分恢復(fù)T淋巴細(xì)胞功能，從而使T淋巴細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞，最終加強(qiáng)人體內(nèi)的抗腫瘤機(jī)制。
*PD-1抑制劑作用機(jī)制
既然PD-1機(jī)制簡單又對殺傷癌細(xì)胞作用顯著，群眾接下來最關(guān)心的必然是，在對于PD-1免疫療法的療效預(yù)測與獲益人群篩選上，業(yè)界是否達(dá)成共識呢？
我們就用上文反復(fù)提及的PD-1抑制劑Keytruda來說，在實(shí)際的肺癌一線治療中發(fā)現(xiàn)肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平大于50%時(shí)，用Keytruda單藥治療的效果非常好，ORR達(dá)52%，比化療效果明顯提高；但是對于其他的PD-L1表達(dá)水平低于50%的患者，Keytruda的治療效果就差很多。因此PD-L1表達(dá)量的檢測可能是抑制劑療效預(yù)測的靶標(biāo)，但中國患者的響應(yīng)數(shù)據(jù)還是比較空白的，且免疫藥物相對昂貴，因此用藥前做PD-L1表達(dá)也是一種“保險(xiǎn)”手段。
但以諸多國外臨床試驗(yàn)證實(shí)，只依靠檢測PD-L1來預(yù)測療效，還是存在很大缺陷。2017ASCO熱議話題——腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是免疫治療具有良好前景的全新生物標(biāo)志物，TMB可定量估計(jì)腫瘤基因組編碼區(qū)的突變總數(shù)，具有較高水平TMB的腫瘤細(xì)胞更容易被免疫系統(tǒng)識別，因此可能對檢查點(diǎn)抑制劑有更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。在這里，TMB的定義非常重要，它指的是一份腫瘤樣本中，所評估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)。TMB作為一個(gè)對PD-L1檢測缺陷的強(qiáng)有力彌補(bǔ)，具有良好前景，科學(xué)家正通過全基因組測序，探尋TMB在各大瘤種中的cut-off值，相信不久的將來，這將成為PD-1免疫治療發(fā)展的最強(qiáng)助力。
*來源網(wǎng)絡(luò)
相較于仍在研發(fā)中的TMB，已經(jīng)獲批的MSI缺陷可以說是目前PD-1抑制劑的良好生物標(biāo)志物。去年ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，MSI-H的結(jié)直腸癌患者不僅可以從PD-1免疫治療獲益，而且對PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療的臨床活性和生存期都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了單獨(dú)使用PD-1的療效，也就是說這部分患者在PD-1基礎(chǔ)上加用CTLA-4可以獲得更好的療效。究其原因，F(xiàn)oundation Medicine曾比較TMB和MSI-H缺陷之間的關(guān)系，樣本來自同時(shí)擁有TMB和MSI數(shù)據(jù)的6萬多個(gè)患者樣本數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)MSI-H（83%）都落在了TMB高的區(qū)域，基本證實(shí)MSI-H為腫瘤突變負(fù)荷的亞組，并且學(xué)界普遍認(rèn)為TMB高對于PD-1抑制劑的免疫應(yīng)答較強(qiáng)。但也可以發(fā)現(xiàn)在不同癌種中，MSI的發(fā)生率差異大，表現(xiàn)最佳的是胃腸道癌癥，免疫治療療效預(yù)測還需要更多的科學(xué)研究去發(fā)現(xiàn)更好的標(biāo)志物，MSI已經(jīng)獲批，TMB仍需努力。
但值得注意的是FDA批準(zhǔn)Keytruda治療攜帶MSI-H或者dMMR分子標(biāo)志的癌癥患者實(shí)際也是補(bǔ)充了MSI-H作為PD-1抑制劑生物標(biāo)志物的廣泛性，其被批準(zhǔn)時(shí)報(bào)告顯示出現(xiàn)響應(yīng)的腫瘤類型非常廣，包括了：結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、小細(xì)胞肺癌。可以期待之后更多的臨床數(shù)據(jù)評估MSI-H與PD-1抑制劑的療效預(yù)測精準(zhǔn)性。但可以預(yù)見，在結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌等類型，檢測MSI-H/dMMR亞型會(huì)成為診斷的標(biāo)準(zhǔn)步驟。
*來源BioMed Central
雖然“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤對PD-1抑制劑響應(yīng)非常好，但這種亞型的腫瘤，在各種組織的癌癥中都是少數(shù)，患者必然無法盲目使用PD-1抑制劑。衡道醫(yī)學(xué)病理診斷中心提供基于測序平臺(tái)的MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測，也提供基于免疫組化（IHC）的MMR缺陷檢測，精確出具臨床診療指導(dǎo)方案報(bào)告，為患者更放心地選用PD-1抑制劑提供人性化服務(wù)。
當(dāng)下，新的療效預(yù)測靶標(biāo)正被不斷發(fā)現(xiàn)，我們有理由相信“免疫時(shí)代”必然也會(huì)愈發(fā)精準(zhǔn)有效。
諸多現(xiàn)象級研究展示免疫治療通過調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞對抗腫瘤，目前已經(jīng)證實(shí)是黑色素瘤、肺癌的“游戲規(guī)則改寫者”，近期，作為腫瘤免疫治療的“當(dāng)家花旦”PD-1免疫療法最新試驗(yàn)成果也是振奮人心的。例如：
1.The Lancet：2017年4月，CheckMate040的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，顯示肝癌患者使用免疫藥物PD-1抑制劑Opdivo很可能達(dá)到長期緩解或控制的效果，在這項(xiàng)研究中，病毒性肝炎患者被單獨(dú)分了亞組，分為乙肝病毒攜帶者、丙肝病毒攜帶者、無肝炎病毒感染者，中國肝癌患者中，絕大多數(shù)是肝炎病毒攜帶者。因此，后續(xù)的III期臨床試驗(yàn)值得我們追蹤。
2.ScienceTranslational Medicine：2017年6月，科學(xué)家揭示兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可以有效治療攜帶BRCA1突變的三陰性乳腺癌，PD-1和CTLA-4抗體可以與化療聯(lián)合使用，用于抑制攜帶BRCA1突變腫瘤的生長，并顯著提高動(dòng)物模型的存活率。眾所周知，三陰性乳腺癌是乳腺癌中最兇險(xiǎn)和無解的，基于實(shí)驗(yàn)室的研究成果，我們足以期待該免疫聯(lián)合療法后續(xù)投入臨床展開試驗(yàn)的效果。
腫瘤免疫治療十年磨一劍，迎來曙光也面臨挑戰(zhàn)，新標(biāo)志物的探索、療效預(yù)測靶點(diǎn)的研究與聯(lián)合療法的探索，將是未來免疫治療的方向。
腫瘤免疫治療時(shí)代的篇章正被豪情書寫，依據(jù)腫瘤標(biāo)志物而非腫瘤來源開展異病同治，根據(jù)腫瘤的異質(zhì)性情況開展同病異治，必將成為越來越多學(xué)者在抗擊癌癥研究道路上的明燈！
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*來源網(wǎng)絡(luò)
