編者按：近期美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡稱MSK）基于高通量測序技術(shù)的腫瘤多基因性能檢測試劑MSK-IMPACT?上市。我國目前沒有同類產(chǎn)品申報，為鼓勵國內(nèi)同類產(chǎn)品創(chuàng)新發(fā)展。本文將通過淺析MSK-IMPACT?審批思路并結(jié)合我國IVD法規(guī)及國內(nèi)現(xiàn)狀，希望申請人客觀認(rèn)識該類產(chǎn)品申報難點。 2017年11月15日，美國FDA批準(zhǔn)了由紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡稱MSK）申報的基于高通量測序技術(shù)的腫瘤多基因性能檢測試劑MSK-IMPACT?上市。并在FDA官方網(wǎng)站發(fā)表文章，對產(chǎn)品預(yù)期用途及FDA審批過程等內(nèi)容進(jìn)行了闡述。 一、MSK-IMPACT?腫瘤多基因檢測產(chǎn)品及審批過程簡介 （一）產(chǎn)品簡介 MSK-IMPACT是一種基于高通測序檢測原理，用于檢測福爾馬林固定的石蠟包埋的腫瘤組織（FFPE）樣本中468種基因突變及遺傳變異。樣本來源于實體瘤患者人群，可檢測包含點突變，小插入和缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。該產(chǎn)品作為一種腫瘤靶標(biāo)的綜合突變分析產(chǎn)品，明確不用于伴隨診斷用途，僅供紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心有資質(zhì)的專業(yè)人員根據(jù)專業(yè)指南進(jìn)行使用。 MSK產(chǎn)品對一份樣本中的468個突變位點同時進(jìn)行檢測，通過比較患者正常組織和腫瘤組織的基因序列，判斷上述468個位點是否發(fā)生了突變，并據(jù)此全面評估腫瘤患者是否具備治療的條件。今年5月《Nature Medicine》雜志關(guān)于MSK的報道所述，對10336例MSK-IMPACT患者進(jìn)行測序的結(jié)果表明，近37%的患者其腫瘤組織至少具有一種可治療的（actionable）基因突變。 （二）FDA審評過程簡介 美國FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品使用范圍為：MSK腫瘤中心在本中心使用Illumina HiSeq? 2500 測序儀進(jìn)行468個位點檢測。其審批過程為：2017年，MSK腫瘤中心向FDA提交了IMPACT檢測的De Novo申請，在此之前MSK腫瘤中心向美國紐約州衛(wèi)生局申請將MSK-IMAPCT作為檢測服務(wù)產(chǎn)品，在紐約州范圍內(nèi)收集患者樣本進(jìn)行檢測。通過在州內(nèi)開展IMPACT檢測服務(wù)，MSK腫瘤中心向FDA遞交了在2014年1月至2016年5月先后從大量腫瘤患者中收集到上萬份腫瘤組織樣本檢測數(shù)據(jù)，并將向紐約州衛(wèi)生局遞交的申請文件及相應(yīng)的審評審批文件一并提交給FDA。這些文件作為此次向FDA申請的證明性資料，可以加快FDA的審評審批進(jìn)度。 在這個審評過程中，美國FDA也另辟蹊徑把原來按照CLIA法案來進(jìn)行評審自建醫(yī)學(xué)檢驗實驗室(Lab-Developed Test)的部門－美國紐約州衛(wèi)生部也納入了美國FDA作為其第三方評審機(jī)構(gòu)。這一項改革措施反映了美國FDA越來越重視對注冊申請人和臨床檢測機(jī)構(gòu)的審評和入市要求，越來越關(guān)注臨床檢測機(jī)構(gòu)的整體服務(wù)和服務(wù)的結(jié)果。 二、FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品值得我們關(guān)注的信息 美國FDA對該類產(chǎn)品審評思路更加清晰 美國FDA將該產(chǎn)品與腫瘤伴隨診斷類產(chǎn)品（CDx類）產(chǎn)品進(jìn)行了區(qū)分，批件中明確該類產(chǎn)品的檢測結(jié)果不與任何特定治療產(chǎn)品聯(lián)用。美國FDA初步明確了腫瘤個體化基因分級策略：第一類需有明確藥物治療用途的基因，如用于伴隨診斷類產(chǎn)品；第二類是具有顯著臨床意義的生物標(biāo)志物，通過提供分析性能有效性數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)、指南等支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)；第三類為具有潛在臨床意義的生物標(biāo)志物，通過提供分析性能有效性數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)或藥物體外臨床前研究等數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。這一思路在MSK-IMPACT產(chǎn)品中得到了具體體現(xiàn)。 高通量測序技術(shù)滿足多基因檢測需求，且技術(shù)性能不斷提升，測序成本不斷降低。腫瘤相關(guān)基因研究進(jìn)展迅速，目前國內(nèi)外大部分腫瘤藥物研究中均關(guān)注了腫瘤突變基因的變化。 基于風(fēng)險控制的條件性審批 注冊申請人限定特定范圍，該產(chǎn)品注冊人限定為臨床研究機(jī)構(gòu)，MSK-IMPACT產(chǎn)品由紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心申報上市。且在該產(chǎn)品批件中明確被測樣本均需送至紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心，由該中心專業(yè)人員完成檢測，再將結(jié)果返回提供樣本的臨床機(jī)構(gòu)，這一變化也凸顯美國FDA對多基因測序數(shù)據(jù)處理及報告解讀過程風(fēng)險控制的重視。美國FDA曾發(fā)布警告，目前市面上不同NGS測序結(jié)果存在較大差異。一方面，不同公司相同產(chǎn)品檢測結(jié)果存在差異，這可能來自于測序原理或測序體系設(shè)計，生物信息算法等差異；另一方面，同一產(chǎn)品的檢測結(jié)果在不同臨床機(jī)構(gòu)解讀標(biāo)準(zhǔn)存在差異，這可能來自于對同一具有臨床意義或具有潛在臨床意義的基因理解或治療方式存在差異。如Brca基因檢測結(jié)果解讀，不同企業(yè)或不同臨床機(jī)構(gòu)在解讀規(guī)則和解讀能力上存在差異。 充分的性能驗證及大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支撐 MSK-IMPACT通過對不同腫瘤患者組織樣本中不同突變類型（如點突變，小插入和缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）的全面基因組分析，顯示該產(chǎn)品對于多種腫瘤類型比較測定的結(jié)果具有高度分析一致性。使用涵蓋多種腫瘤類型和變異類別的臨床樣本證明了檢測結(jié)果可靠，錯誤的檢測結(jié)果可能對患者的臨床解釋和咨詢產(chǎn)生不利影響。該產(chǎn)品的分析性能減輕了該類錯誤檢測結(jié)果的風(fēng)險?；趤碜酝性u議的臨床文獻(xiàn)證據(jù)和該產(chǎn)品在鑒定基因組改變方面的分析性能，該產(chǎn)品的可能風(fēng)險通過支持性分析性能而得到緩解且有可能具有臨床益處。如：微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）的檢測性能通過10,900名患有66種不同類型的晚期實體瘤的患者的大型隊列研究中進(jìn)行確定。MSI-H患病率也被確定與以往文獻(xiàn)中所述的MSI-H患病率一致。 OncoKB數(shù)據(jù)庫包括來自不同信息來源的生物學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)，治療信息等，包括專業(yè)指導(dǎo)方針和建議，治療策略，腫瘤專家或腫瘤協(xié)會共識，參考文獻(xiàn)等組成，OncoKB信息可以通過網(wǎng)址公開獲得。該數(shù)據(jù)庫分類標(biāo)準(zhǔn)由MSK開發(fā)并定期由專家小組更新。 三、淺析對我國同類產(chǎn)品的借鑒 基于上述變化，對于多腫瘤靶標(biāo)的綜合突變分析產(chǎn)品，卓越地檢測分析性能評估及前期大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)確認(rèn)是必要的前提，數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和參考文獻(xiàn)的組織管理，以及知識庫的使用和升級應(yīng)有明確關(guān)聯(lián)性；測序數(shù)據(jù)分析處理及結(jié)果的綜合分析能力也顯得尤為重要。美國FDA授予紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心該產(chǎn)品上市，充分說明美國FDA認(rèn)可該產(chǎn)品檢測性能的同時也認(rèn)可了該機(jī)構(gòu)對結(jié)果的綜合分析能力。結(jié)合現(xiàn)有法規(guī)，建議國內(nèi)申報同類產(chǎn)品的注冊申請人應(yīng)關(guān)注上述問題，增強(qiáng)自身能力并統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)，解決腫瘤多基因NGS檢測結(jié)果解讀能力差異的問題。 審評六部 吳傳松 高宇 孟文芳 吳琨 安娟娟供稿
