妊娠合并癲癇
作者：胡小靖 漆洪波
作者單位：400016 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產科
【摘要】 癲癇嚴重影響母胎結局，增加圍產期發(fā)病率及母胎死亡率，而抗癲癇藥物的使用增加胎兒先天畸形發(fā)生率。為此，合理使用抗癲癇藥物是妊娠合并癲癇管理的關鍵。應注意盡可能單一用藥，避免使用丙戊酸鈉及苯妥英鈉，以最低有效劑量控制癲癇發(fā)作，規(guī)律檢測血藥濃度，適時調整劑量。
【關鍵詞】 妊娠，高危；癲癇； 抗驚厥藥；先天畸形
【Abstract】 Epilepsy affects the pregnant outcome, increases perinatal morbidity and mortality. Meanwhile antiepileptic drugs increase the prevalence of congenital malformation. Appropriate antiepileptic drugs are the key point of management for epilepsy in pregnancy. Pay attention to the treatment of epilepsy in pregnancy, such as single drug, avoiding using valproate and phenobarbital, minimum effective drug dose, monitoring serum antiepilepticdrugs level regularly and making adjustment timely.
【Key words】 Pregnancy,high-risk;Epilepsy; Anticonvulsants;Congenital abnormalities
癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡導致的發(fā)作性運動、感覺、自主神經(jīng)、意識及精神障礙，可能與離子通道神經(jīng)遞質改變、神經(jīng)膠質細胞異常有關。流行病學研究表明，妊娠期癲癇發(fā)病率為0.3%~0.7%[1]，死亡率可為健康妊娠女性的10倍[2]。癲癇可增加妊娠期高血壓疾病、孕期出血、產后出血、早產、低體重兒發(fā)生的風險，增加剖宮產率。使用抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs, AEDs)治療，可能增加胎兒畸形風險。但通過規(guī)范的管理，90%以上的女性癲癇患者（women with epilepsy, WWE）可正常妊娠。
一、
癲癇對育齡期婦女的影響
1.癲癇對受孕的影響：
育齡期WWE的受孕幾率較普通婦女低25%～35%[3]。癲癇及抗癲癇藥物的使用，可直接或間接影響性腺軸激素的產生、釋放及代謝，使月經(jīng)紊亂、無排卵及多囊卵巢綜合征等發(fā)病率增加，從而導致不孕幾率增加。
2.癲癇對妊娠的影響：
WWE圍產期發(fā)病率及死亡率較正常人群增加。研究發(fā)現(xiàn)WWE孕期自然流產、陰道流血、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝、產后出血、引產及剖宮產的發(fā)生風險增加，嚴重者甚至出現(xiàn)母體死亡[4]。相較于其他產科并發(fā)癥，WWE孕期死亡發(fā)生風險更高，死亡原因尚不清楚，有觀點認為是合并嚴重產科并發(fā)癥所致，也有學者認為是癲癇發(fā)作相關的并發(fā)癥所致，如癲癇猝死癥(sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)。
3.癲癇對胎兒及新生兒的影響：
既往研究報道產前癲癇發(fā)作并不增加胎兒先天畸形、胎兒生長受限及死產的發(fā)生率[5]。2015年MacDonald等[4]研究發(fā)現(xiàn)WWE孕期胎兒生長受限、早產、低體重兒及死產的發(fā)生風險增加。目前對于癲癇患者出現(xiàn)胎兒死亡或者死產的報道不一致，發(fā)生原因不確切。有觀點認為癲癇發(fā)作時胎盤血流減少或發(fā)作后的呼吸暫停，可能導致胎兒缺氧及胎心率異常，但缺乏癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間與胎兒異常之間的相關研究數(shù)據(jù)。
癲癇患者一旦妊娠，通常會關注胎兒對癲癇的遺傳易感性。一項納入687名兒童的研究報道，與男性癲癇患者相比，WWE子代患病風險增加，但父母親癲癇病史并不增加子代對癲癇的遺傳易感性[6]。此外，子代患癲癇的風險可能取決于母親癲癇的性質，特發(fā)性癲癇患者子代患病的風險比獲得性癲癇患者高。雖然無法精確定量遺傳風險，但子代發(fā)病風險很小。
二、
妊娠對癲癇的影響
大多數(shù)（約67%）WWE孕期病情穩(wěn)定無癲癇發(fā)作[7]。孕前癲癇發(fā)作的持續(xù)時間是評估孕期病情有無惡化的最重要指標。一般而言，癲癇頻繁發(fā)作（每個月發(fā)作1次以上）的婦女孕前即使病情得到控制，孕期仍有可能加重；癲癇稀發(fā)（每9個月發(fā)作＜1次）的患者只有25%在孕期病情加重。對于妊娠前至少9個月無癲癇發(fā)作的患者，孕期無癲癇發(fā)作的可能性約74%～92%[8]。孕期癲癇發(fā)作頻率增加，多發(fā)生在早孕期，大多數(shù)在妊娠結束后恢復到孕前狀態(tài)，但仍有少數(shù)病情控制后仍持續(xù)惡化，如孕前癲癇發(fā)作頻繁及局灶性癲癇患者。孕期癲癇發(fā)作頻率的增加可能與孕期藥物代謝、激素或血液改變相關，妊娠相關的睡眠缺乏、分娩時的疼痛及過度換氣均可能降低癲癇發(fā)作閾值，誘發(fā)癲癇發(fā)作。此外，由于對AEDs致畸風險的擔憂，WWE自行停藥也可能導致抗癲癇藥物治療不足，增加癲癇的發(fā)作頻率。
妊娠對癲癇的影響，除了對疾病本身的影響，還包括妊娠對AEDs使用的影響。妊娠期間藥物代謝出現(xiàn)許多變化，包括母體肝臟代謝能力的增加、腎臟清除增加、分布容積增加、胃腸道吸收減少和血漿蛋白結合率降低等，加上部分AEDs通過胎兒或胎盤代謝，致使孕期WWE對AEDs的需求發(fā)生改變，所以保證AEDs的藥物濃度存在一定的困難。孕期大部分AEDs血漿藥物濃度下降，如左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪及托吡酯等，拉莫三嗪孕期藥物濃度下降可達70%，所以對使用此類AEDs治療的患者，孕期需要密切監(jiān)測臨床狀態(tài)和血漿藥物濃度，以調整藥物劑量達到最佳治療效果，避免癲癇惡化。目前就孕期如何監(jiān)測血藥濃度存在兩種觀點，一種觀點建議常規(guī)監(jiān)測血藥濃度，另一種建議根據(jù)病情調整藥物劑量，目前關于兩種方法的對比性研究數(shù)據(jù)不足，但對于臨床醫(yī)師而言，建議結合患者的癲癇類型、發(fā)作情況、有無難治性癲癇，藥物毒性作用等綜合考慮。
三、
抗癲癇藥物治療與妊娠安全性
癲癇通常需要長期治療，藥物治療是控制癲癇發(fā)作的主要手段，無明確病因或雖有病因但不能根除者及病因治療后仍有發(fā)作的患者，均需要藥物治療。AEDs是常見的致畸劑，使用后嚴重先天性畸形（major congenital malformations, MCMs）的發(fā)生率為普通妊娠婦女的2～3倍[9]，MCMs的發(fā)生與AEDs的種類和劑量相關。如果停用抗癲癇藥物，難以控制妊娠期癲癇發(fā)作，可能增加母胎不良結局，因此抗癲癇藥物的使用需要平衡利弊，合理使用。
1.AEDs的致畸性及選擇：
對于育齡期WWE，由于缺乏比較不同AED致畸性的確切數(shù)據(jù)，目前并無明確最佳的治療方案。一些妊娠注冊中心已經(jīng)開始積累相關研究數(shù)據(jù)。北美、英國及歐洲妊娠注冊中心對AEDs的致畸作用（嚴重先天畸形發(fā)生率）進行了檢測，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉的致畸性明顯高于其他AEDs[10]。丙戊酸鈉作為治療癲癇全面發(fā)作的首選用藥，是抗癲癇單藥治療研究最為廣泛，致畸性最為肯定的藥物。澳大利亞妊娠注冊中心針對1 317名孕婦的調查發(fā)現(xiàn)，妊娠早期單藥使用丙戊酸鈉的致畸幾率為其他藥物的3倍，且呈劑量相關性，其他AEDs致畸性在2%～3%，丙戊酸鈉的總體致畸率為6%～9%[11-12]。Jentink等[13]研究認為，丙戊酸鈉每日用量超過700 mg，其劑量相關性致畸作用可顯著增加到20%甚至更高[13]。其引起最嚴重的畸形為脊柱裂，致畸發(fā)生率較其他AEDs更為顯著，致脊柱裂風險相當于卡馬西平的5倍[14]。此外，丙戊酸鈉導致尿道下裂和兒童語言智商降低[15]。除丙戊酸鈉外，苯妥英鈉致畸性也較為顯著。Hernandez-Diaz對1997至2011年北美妊娠抗癲癇治療登記中心(North American Antiepilepticdrugs Pregnancy Registry, NAAPR）的4 899名使用AED單藥治療的妊娠婦女進行數(shù)據(jù)分析，認為苯妥英鈉也能夠造成以心血管畸形和唇腭裂畸形為主的胎兒畸形，總體畸形發(fā)生率約為5.5%[16]。NAAPR認為，應盡量避免在妊娠早期使用丙戊酸鈉和苯妥英鈉。如果藥物使用不能避免，日劑量低于700 mg的丙戊酸鈉，嚴重先天畸形發(fā)生率為4%左右，與日劑量300 mg的拉莫三嗪或400 mg的卡馬西平風險相當，因此合理控制上述兩種藥物的日劑量，可減少胎兒出生畸形。卡馬西平是癲癇部分性發(fā)作的首選藥物，因其干擾葉酸代謝，也可導致脊柱裂，但幾率僅為丙戊酸鈉的五分之一，與拉莫三嗪，氯硝西泮、左乙拉西坦、丙巴比妥等相似。NAAPR 2009年的研究顯示，早孕期應用托吡酯，嬰兒面部裂風險為同期該疾病發(fā)生率的10倍[15]。英國妊娠抗癲癇治療登記中心（UK AED Pregnancy Register）使用不同方法檢測該藥物致畸風險，其結果與北美相似。除面部裂，托吡酯亦增加唇裂、腭裂、尿道下裂等風險。2011年3月，美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration, FDA）將其由妊娠期C類藥物更改為D類藥物，即認為其對胎兒的致畸作用明確，僅在肯定對孕婦有益的情況下使用。左乙拉西坦是新型的、目前應用范圍最廣泛的抗癲癇藥物之一，左乙拉西坦的臨床研究數(shù)據(jù)不夠詳實，目前認為其安全性較好。英國妊娠注冊中心對671名孕期使用該藥物的婦女（含304名單藥療法）進行調查，出現(xiàn)2例嚴重出生畸形（0.70%，95%CI∶ 0.19～2.51），研究結果顯示可能與劑量有關，平均每日劑量1 680 mg。NAAPR針對450名使用左乙拉西坦治療的回顧性研究顯示，左乙拉西坦嚴重先天畸形的發(fā)生率為2.4%（95%CI∶ 1.2～4.3）[17]。
總體而言，AEDs主要增加中軸畸形，包括面部缺損、脊柱裂、尿道下裂等風險，其中以丙戊酸鈉風險最為確切。臨床應用廣泛的AEDs如卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英、左乙拉西坦等，先天畸形發(fā)生率研究較為成熟，風險評估較準確；對于唑尼沙胺、苯巴比妥等藥物的研究，多為小樣本、單中心研究，報道結果不一，尚需大型權威的研究結果來評估用藥風險。拉科酰胺應用時間短，致畸情況尚不明確。盡管不同AEDs致畸性強弱有差異，妊娠后不應僅為降低致畸風險而換用備選AED治療，更換AED可能誘發(fā)癲癇發(fā)作，且更換期間AED的重疊使用又使胎兒暴露于另一種AED的影響，故更換AED的優(yōu)勢有限。
治療妊娠期癲癇，通常聯(lián)合用藥的風險高于單獨用藥，但也不盡然。單藥治療癲癇，胎兒畸形風險通常在2%～3%，拉莫三嗪與非丙戊酸鈉的其他抗癲癇藥物合用，致畸風險為2.9%，與丙戊酸鈉聯(lián)用，風險率為9.1%；卡馬西平與非丙戊酸鈉聯(lián)用致畸風險2.5%，與丙戊酸鈉合用的致畸風險為15.4%。因此，過去認為聯(lián)合用藥治療的致畸風險顯著增加，可能與丙戊酸鈉的合用關系更大，但證據(jù)尚不明確。盡管如此，如果有可能，仍應盡量避免多藥聯(lián)合應用，尤其應避免與丙戊酸鈉、卡馬西平和苯巴比妥聯(lián)合用藥。
2.AEDs對胎兒的其他影響：
妊娠合并癲癇，AEDs的使用可能增加早產和低出生體重兒的發(fā)生率。著名的抗癲癇藥物神經(jīng)發(fā)育暴露（NEAD）的隊列研究提示，丙戊酸鈉和卡馬西平增加低出生體重兒發(fā)生率，孕期暴露于苯妥英和丙戊酸鈉的胎兒，1 min Apgar評分更低[18]。相似的，NAAPR的研究認為唑尼沙胺與托吡酯降低胎兒平均出生體重202～221 g，胎兒出生平均身長降低1 cm[19]。已有報道提出AEDs影響嬰兒認知，其中丙戊酸鈉顯著增加嬰兒認知功能障礙風險，且該缺陷亦與劑量相關[18]。一項針對接觸過拉莫三嗪、苯妥英、卡馬西平和丙戊酸鈉的包括305例婦女及311名兒童（6名雙胎）的研究發(fā)現(xiàn)，兒童6歲時平均智商分別為108、98、105、97（95%CI: 94～101），其中胎兒期接觸過丙戊酸鈉的兒童，相較于胎兒期接觸過拉莫三嗪、苯妥英、卡馬西平的兒童，語言能力和記憶力更差[20]。
3.AEDs對母乳喂養(yǎng)的影響：
幾乎所有的AEDs均能在乳汁中檢測到，但這種形式的AEDs暴露是否對嬰兒有影響，目前研究數(shù)據(jù)有限。有研究表明，與非母乳喂養(yǎng)兒童相比，服用AEDs的WWE母乳喂養(yǎng)，其子代在智力和言語測試方面的表現(xiàn)沒有差異[21]。臨床上使用鎮(zhèn)靜類藥物如苯巴比妥、撲米酮或苯二氮卓類藥物，可能使兒童變得易激惹、開始哺乳后不久就入睡或生長遲滯。若發(fā)生這類情況，應停止母乳喂養(yǎng)，同時觀察嬰兒有無藥物戒斷癥狀。除此以外，母乳喂養(yǎng)對WWE子代沒有凈損害，不需要因為母乳中含有AEDs而放棄母乳喂養(yǎng)，使用AEDs不是母乳喂養(yǎng)的禁忌，依然鼓勵妊娠合并癲癇的婦女母乳喂養(yǎng)。
四、
妊娠合并癲癇的管理
WWE孕期管理的主要目標是維持AEDs最低有效劑量，控制癲癇發(fā)作，減少胎兒結構畸形和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。
1.孕前管理：
所有育齡期的癲癇婦女必須進行常規(guī)的避孕咨詢。苯妥英、苯巴比妥、普利米酮、卡馬西平、奧卡西平、托吡酯及非氨酯等具有CYP450誘導作用的AEDs，可能影響口服避孕藥及植入性孕激素的避孕效果而導致意外妊娠發(fā)生。這種避孕失敗的可能性必須與患者溝通清楚，并進行書面記錄。服用肝酶誘導性AED患者有口服避孕需要時，含高劑量炔雌醇或甲基炔雌醇的復合制劑可能更好，但確保避孕的最佳方式還是其他替代方法。
研究發(fā)現(xiàn)，孕前未使用AEDs的WWE，其胎兒先天畸形發(fā)生風險與普通人群無明顯差異[22]，絕大部分能生育健康的胎兒；孕前已服用AEDs的患者，胎兒先天畸形的發(fā)生與AEDs的種類，數(shù)量及劑量相關，與其他AEDs相比，拉莫三嗪及卡巴咪嗪單藥治療胎兒發(fā)生先天畸形的風險較低[23]。故針對計劃妊娠的 WWE，孕前需婦產科醫(yī)師及神經(jīng)內科醫(yī)師共同評估癲癇發(fā)作情況及AEDs致畸風險，分析利弊合理選擇AEDs；回顧近期癲癇發(fā)作頻率和嚴重程度，如果癲癇持續(xù)（尤其是全面痙攣性發(fā)作），建議病情穩(wěn)定后再考慮妊娠；如果癲癇發(fā)作頻率和嚴重程度出現(xiàn)緩和，評估復發(fā)風險低且患者愿意承擔藥物減量風險，孕前應將藥物緩慢減量至致畸風險劑量以下。若患者正在服用丙戊酸鈉，需立即考慮更換藥物，根據(jù)過往藥物記錄選擇其他AEDs，并調整劑量至最低有效劑量，同時教育患者密切監(jiān)測血藥濃度，強調藥物治療的依從性，避免擅自停藥或減量。
關于WWE孕前補充葉酸與胎兒先天畸形發(fā)生的相關研究眾多，但結論各異。Kaaja等[24]研究發(fā)現(xiàn)孕前葉酸水平低下與胎兒先天畸形的發(fā)生相關，而Vajda 等[25-26]研究發(fā)現(xiàn)，孕前葉酸補充對降低胎兒先天畸形的發(fā)生沒有明顯益處。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，孕期接觸過拉莫三嗪、卡巴咪嗪、苯妥英、丙戊酸鈉的癲癇患者，孕前補充葉酸者較未補充者，其子代平均智商更高[20]?？紤]到葉酸對胎兒認知的潛在益處，建議癲癇患者孕前補充葉酸，補充劑量不同的指南推薦差別較大。美國神經(jīng)病學學會（American Academy of Neurology, AAN）2009年的指南指出，對于計劃妊娠的婦女，無論有無合并癲癇，推薦孕前及孕期補充葉酸（0.4 mg/d），但補充高劑量的葉酸能否提供更強的保護性益處尚無確切數(shù)據(jù)支持。2009年美國婦產科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）推薦，對于有生育神經(jīng)管缺陷后代風險的女性（包括使用AEDs的女性），每日補充4.0 mg的葉酸。2016年英國皇家婦產科醫(yī)師學院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, ROCG）推薦孕前補充葉酸（5 mg/d）至少3個月以上，直至早孕期結束。
2.孕期管理：
（1）婦產科醫(yī)師及神經(jīng)內科醫(yī)師共同管理WWE，依據(jù)患者病情確定AEDs藥物種類、用藥方式及藥物劑量，盡量降低胎兒先天畸形的發(fā)生風險。詳細記錄用藥情況，避免突然停藥或減量，定期檢測AEDs血漿藥物濃度，根據(jù)癲癇控制情況適時適量調整；注意AEDs的其他藥物副反應，并進行相應處理。
（2）妊娠早期繼續(xù)補充葉酸，劑量同孕前。評估患者癲癇發(fā)作的風險因素，教育患者改變不良生活習慣，保證足夠睡眠，避免癲癇發(fā)作的各種誘發(fā)因素。
（3）孕期正規(guī)產前檢查，利用超聲及生化檢查篩查胎兒有無結構畸形，評估胎兒生長情況。妊娠第14～16周，檢測血清甲胎蛋白濃度，尤其是服用丙戊酸和卡馬西平治療的女性，初步篩查神經(jīng)管缺陷、開放性脊柱裂、無腦畸形及其他畸形。妊娠第18～20 6周進行超聲檢查，檢測胎兒大體情況及有無神經(jīng)管缺陷、唇腭裂、心臟異常等先天畸形，如果發(fā)現(xiàn)異常，進一步確認畸形存在后建議終止妊娠；血清甲胎蛋白與超聲的聯(lián)合應用可增加早期神經(jīng)管缺陷的檢出率，以便早期處理。
（4）密切觀察有無產科并發(fā)癥的發(fā)生，如妊娠期高血壓疾病、陰道流血、胎盤早剝、早產、胎兒生長受限等，一旦發(fā)生，結合孕周及患者臨床狀態(tài)及時干預合理治療。
（5）酶誘導性AEDs如卡巴咪嗪、苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、奧卡西平及托吡酯等，被認為競爭性抑制凝血因子前體生成，影響胎兒降解維生素K的微粒體酶活性，導致胎兒發(fā)生出血性并發(fā)癥的風險增加，為此，有觀點認為對于接受酶誘導性AEDs治療的女性，妊娠晚期母親預防性口服維生素K可以預防新生兒出血，目前關于這種預防方式是否合理的研究數(shù)據(jù)不充分，不作為常規(guī)推薦。但對于所有使用酶誘導性AEDs的女性，建議其新生兒出生后肌肉注射維生素K（1 mg）以減少新生兒出血性并發(fā)癥的發(fā)生。
3.分娩期及產后管理：
所有WWE必須了解大部分人群分娩時癲癇發(fā)作的風險低，絕大多數(shù)WWE都可經(jīng)陰道正常分娩，但對于妊娠晚期有頻繁癲癇發(fā)作或嚴重應激狀態(tài)下有癲癇持續(xù)發(fā)作病史的女性，擇期剖宮產可能更合理。分娩時由于失眠、緊張、疼痛等因素，可能誘發(fā)癲癇發(fā)作，造成母體和胎兒缺氧、酸中毒等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，為此分娩期WWE的管理建議適度的鎮(zhèn)痛以降低癲癇發(fā)作風險，鎮(zhèn)痛方式包括經(jīng)皮電神經(jīng)刺激及區(qū)域鎮(zhèn)痛（硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯或二者聯(lián)合鎮(zhèn)痛）等都是安全可行的。藥物鎮(zhèn)痛方面優(yōu)先選擇嗎啡，因為哌替啶的代謝產物可能導致癲癇發(fā)生，故分娩期需謹慎使用。分娩時應堅持服用AEDs，若不能口服，可以選擇胃腸外給藥。如果分娩時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，為避免母胎嚴重并發(fā)癥，建議盡快終止妊娠，同時給予苯二氮卓類藥物控制發(fā)作。雖然WWE產后癲癇發(fā)作風險低，但總的來說可能較孕期增加，所以產后更需密切觀察病情變化，繼續(xù)堅持服用AEDs。如果孕期調整了AED劑量，分娩后數(shù)周內應調整藥物劑量至孕前水平，以抵消分娩后疲勞、疼痛及睡眠障礙的影響。拉莫三嗪分娩后劑量調整效果最佳，分娩后3 d即可開始調整劑量，10～21 d內調整到稍高于孕前水平。由于產后仍有癲癇發(fā)作可能，應避免患者單獨看護新生兒，包括母乳喂養(yǎng)時，以防止新生兒的損傷。
總而言之，妊娠合并癲癇婦女的管理，需要詳細了解性激素、妊娠與癲癇疾病本身、抗癲癇藥物之間的相互影響，權衡抗癲癇藥物利弊后才能做出母胎雙贏的良好抉擇。應從孕前、妊娠期及分娩后著手，合理控制癲癇發(fā)作。
參 考 文 獻（略）
胡小靖, 漆洪波. 妊娠合并癲癇[J/CD]. 中華產科急救電子雜志, 2016, 5(2): 102-106.
中華產科急救電子雜志官網(wǎng)：
http://zhckjjdzzz.yiigle.com/
