本文作者：Keenman
序言
第一次聽說TTFields（英文Tumor Treating Fields，縮寫為TTFields）腫瘤電場治療，是2016年6月30日許長老發(fā)表在論壇的一個(gè)帖子《關(guān)于簡易電場療法的探討》http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=28455。之所以印象特別深刻，是因?yàn)樵S長老在其中總結(jié)了TTFields腫瘤電場治療的三大優(yōu)點(diǎn)：無創(chuàng)、副作用小、可在家治療。
許長老本人是肺癌患者，同時(shí)也是新加坡國立大學(xué)電氣與計(jì)算機(jī)專業(yè)的教授，在論壇里和憨叔（憨豆精神）惺惺相惜，交流互動(dòng)十分頻繁。和憨叔一樣，許長老把自己的治療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合上理論分析，寫成治療貼。多年嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)養(yǎng)成的習(xí)慣，許長老的治療貼寫得像標(biāo)準(zhǔn)論文一樣有板有眼，摘要、正文、參考文獻(xiàn)一樣都不少。他寫了很多閱讀量極高，而且對(duì)病友治療影響甚廣的帖子，如《試論耐藥簡易對(duì)策——基于生物進(jìn)化論的適應(yīng)性用藥》，《穿越死亡幽谷——阿法替尼的鼻腔給藥》等都出自許長老之手。
TTFields腫瘤電場治療既然是通過交流電場作用于增殖癌細(xì)胞的微管蛋白，來干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞，這正是許長老的專業(yè)范疇之內(nèi)，他所寫的《關(guān)于簡易電場療法的探討》中涉及到腫瘤電場治療理論自然不是偽科學(xué)。
許長老在文章中介紹了電場治療的前世今生，從1920年的Rife治療方法到21世紀(jì)的TTFields治療法。然后介紹TTFields電場治療的原理與臨床試驗(yàn)結(jié)果。最后結(jié)合他自身專業(yè)優(yōu)勢，使用以前所購買的Rife（工業(yè)用信號(hào)發(fā)生器）進(jìn)行改造，自制了一套電場治療儀，并根據(jù)自身CEA（腫瘤標(biāo)記物）敏感，連續(xù)三個(gè)月對(duì)照自己使用自制電場治療儀前后CEA的變動(dòng)趨勢，初步得出他所探索的個(gè)性化電場治療對(duì)于本人的病情控制是有效的。2016年6月30日發(fā)表的這個(gè)帖子，在論壇引起了熱烈的討論，在這個(gè)帖子的鼓舞下，憨叔和很多肺癌患者也群策群力的從國外購進(jìn)Rife（工業(yè)用信號(hào)發(fā)生器）GB4000，改造之后開展個(gè)性電場治療。后續(xù)也有病友從日本購買了價(jià)格不菲的電場服進(jìn)行治療，但一年后，這個(gè)自發(fā)形成的個(gè)性化電場治療隨著試用病友的治療效果不佳，逐漸歸于沉寂，在論壇上幾乎沒有人再討論TTFields腫瘤電場治療的相關(guān)內(nèi)容了。
直到去年底，再鼎醫(yī)藥的一個(gè)新聞重新引起了我的注意?！?018年12月28日——再鼎醫(yī)藥（納斯達(dá)克股票代碼：ZLAB）宣布，用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的腫瘤治療電場Optune?已經(jīng)正式登陸香港并惠及首位患者?！边@還是原來2016年曾引起病友極大關(guān)切的TTFields腫瘤電場治療嗎？它的效果到底怎么樣？能否用于肺癌患者？能否用于腦轉(zhuǎn)移患者？它的治療費(fèi)用大致是多少？何時(shí)大陸患者才能享受到這種治療方案？帶著這些疑問，2019年2月28日，我受邀來到再鼎醫(yī)藥在香港召開的腫瘤電場治療香港上市發(fā)布會(huì)，近距離感觸首款腫瘤電場治療產(chǎn)品Optune?，并就我心中的疑問向在場的專家進(jìn)行了請教。
左起：
閻水忠（再鼎醫(yī)藥負(fù)責(zé)早期研發(fā)及項(xiàng)目和產(chǎn)品組合管理執(zhí)行副總裁）、徐寧（再鼎醫(yī)藥負(fù)責(zé)臨床運(yùn)營和注冊事務(wù)的執(zhí)行副總裁）、杜瑩（再鼎醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官）、William F Doyle（美國 Novocure公司董事會(huì)執(zhí)行主席）、曹哲基（再鼎醫(yī)藥首席財(cái)務(wù)官）
為了方便新病友對(duì)TTFields腫瘤電場治療有個(gè)基本的了解，我先結(jié)合當(dāng)初許長老所寫的帖子和再鼎醫(yī)藥本次上市發(fā)布會(huì)上最新的臨床數(shù)據(jù)對(duì)TTFields腫瘤電場治療做一個(gè)初級(jí)的科普。
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什么是TTF腫瘤治療電場
TTF腫瘤電場治療是一種全新的腫瘤治療技術(shù)，它基于電生理的原理，一個(gè)機(jī)理是通過低強(qiáng)度、中頻（200kHz）的交流電場作用于增殖癌細(xì)胞的微管蛋白，阻礙微管（microtubule）的構(gòu)建，干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使受影響的腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長?！?】另一個(gè)機(jī)理也是通過電場力作用于癌細(xì)胞內(nèi)各種物體及微小的帶電的粒子（例如帶極性的隔膜蛋白Septins），趁細(xì)胞分裂的時(shí)機(jī)破壞細(xì)胞。
微管蛋白是構(gòu)成微管的“磚塊”，微管則是細(xì)胞的骨架，參與細(xì)胞生命活動(dòng)的各個(gè)階段，不斷地分解與重新構(gòu)建。干擾了微管的構(gòu)建和分解，就能達(dá)到阻止細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)程。科學(xué)家們早就針對(duì)微管與微管蛋白的生物學(xué)特點(diǎn)，開發(fā)了紫杉烷類與長春花屬生物堿類這兩大類化療藥物，前者是要阻止微管的分解，后者是要阻止微管的構(gòu)建。細(xì)胞有絲分裂越頻繁，細(xì)胞內(nèi)微管的分解與構(gòu)建也越頻繁，受這兩類化療藥物的影響也越大。
TTFields電場治療的機(jī)理之一與長春花屬生物堿類似，是通過阻止微管的構(gòu)建達(dá)到阻止細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)程。
圖1
圖1中，圓圈外部為交變電場，圓圈中間的交叉物為染色體，單獨(dú)的為微管蛋白。沿外加電場方向，電場力作用于游離的微管蛋白，導(dǎo)致微管蛋白無法形成連續(xù)的微管，細(xì)胞沒了微管，就像人沒了骨骼，無法生長，難以生存。
再來看看TTFields腫瘤電場治療的機(jī)理之二，見圖2。沒有發(fā)生分裂時(shí)，細(xì)胞中的電場是均一的。當(dāng)細(xì)胞開始了從1個(gè)變?yōu)?個(gè)的分裂階段，細(xì)胞形成了紡錘體，類似漏斗式沙子鐘表。當(dāng)漏斗式沙子鐘表的瓶頸部分徹底斷裂后，癌細(xì)胞就完成了1到2的分裂增殖。外加電場后，紡錘體內(nèi)電場的分布很不均一。紡錘體的中部即瓶頸部分的電場強(qiáng)度遠(yuǎn)大于別處。其結(jié)果，電場力會(huì)強(qiáng)行推動(dòng)癌細(xì)胞內(nèi)的極性分子，帶電荷成分等向瓶頸移動(dòng)部分移動(dòng)，最終促使癌細(xì)胞細(xì)胞膜破壞，造成癌細(xì)胞的死亡。圖2中A）顯示了正常細(xì)胞分裂，B）與C）顯示外加電場后的細(xì)胞分裂以破裂告終?？梢韵胂?，外加電場越強(qiáng)，擠壓癌細(xì)胞的力量就越大。
圖2：
A.細(xì)胞正常分裂，三小時(shí)后分裂完成，1變2；
B.外加電場后細(xì)胞分裂失敗，50分鐘后細(xì)胞破裂；
C.外加電場后細(xì)胞分裂失敗，60分鐘后細(xì)胞破裂；
2
Optune?什么樣
TTFields腫瘤治療電場最初的發(fā)明者是以色列科學(xué)家Yoram Palti博士，由于這種腫瘤治療機(jī)制與以往的腫瘤治療機(jī)制迥異，受到了醫(yī)療界內(nèi)很多人的質(zhì)疑，但另一方面也被人稱為是以色列的黑科技，到底是忽悠人眼球的偽科學(xué)還是手握金剛鉆的黑科技，兩派爭論不休。2011年美國生物技術(shù)公司Novocure開發(fā)的TTFields腫瘤電場治療——可穿戴設(shè)備Optune?在臨床試驗(yàn)中證明對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）有療效，被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)GBM患者治療，2015年FDA又批準(zhǔn)用新診斷的GBM患者臨床治療。直到FDA的批準(zhǔn)，腫瘤電場治療才逐漸被醫(yī)療接受，并開始拓展到其它腫瘤治療中。
Optune?就是圖3這樣，穿戴之后，除了不能從事游泳運(yùn)動(dòng)之外，其他的運(yùn)動(dòng)及日常生活基本不受影響，圖4是采用Optune?腫瘤電場治療的患者參與帆船、滑雪等運(yùn)動(dòng)都不受任何影響。想全方位了解它，可以觀看下面的小視頻。
圖3：Optune?的使用方式
圖4：采用Optune?腫瘤電場治療的患者參與帆船、滑雪
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TTFields腫瘤電場治療應(yīng)用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）最新的臨床數(shù)據(jù)
2017年《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》上發(fā)表的Optune?應(yīng)用于新診斷GBM患者治療的代號(hào)為EF-14的國際三期對(duì)照臨床試驗(yàn)中，近700名完成放療的腦膠質(zhì)瘤患者，一組接受替莫唑胺（化療），另一組接受 Optune?+替莫唑胺聯(lián)合治療。
結(jié)果顯示，Optune?+替莫唑胺聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存率和總生存率都明顯高于替莫唑胺組。中位無進(jìn)展生存期從4個(gè)月提高到了7.1個(gè)月，而中位總生存期從16個(gè)月，提高到了20.9個(gè)月【2】。把GBM這種五年生存期在個(gè)位數(shù)的惡性腫瘤從原來的5%提高一倍多，達(dá)到了13%。【3】
而且研究還顯示，Optune?穿戴時(shí)間越長效果越好。每天超過22小時(shí)的患者，中位生存期從16個(gè)月延長到了25個(gè)月，五年生存率竟然接近30%。
雖然Optune?尚未獲準(zhǔn)進(jìn)入中國大陸市場，但2015年該技術(shù)已被納入《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》。2018年12月，腫瘤治療電場又被《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》推薦用于新發(fā)和復(fù)發(fā)GBM的治療?！?】
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再鼎醫(yī)藥和Optune?的關(guān)系
美國生物技術(shù)公司Novocure開發(fā)的腫瘤電場治療產(chǎn)品Optune?和再鼎醫(yī)藥又是怎么回事呢？原來再鼎醫(yī)藥于2018年9月從Novocure授權(quán)引進(jìn)了這一技術(shù)，合作在中國大陸、香港、澳門推廣Optune?，并同步進(jìn)行多項(xiàng)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。在香港已經(jīng)有GBM病人獲益于Optune?。
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TTFields腫瘤電場治療應(yīng)用在其他腫瘤的展望
在發(fā)布會(huì)上，我向Novocure公司董事會(huì)執(zhí)行主席 William F.Doyle提問，我們肺癌患者家屬最關(guān)心的Optune?應(yīng)用于肺癌原發(fā)部位及肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床情況，獲得的答復(fù)為目前正在美國開展Optune?應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌原發(fā)部位及非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的二期臨床試驗(yàn)，將視二期臨床結(jié)果開始三期臨床，由于臨床尚未結(jié)束，目前暫時(shí)沒有更多的數(shù)據(jù)可以公開。
Novocure公司董事會(huì)執(zhí)行主席 William F.Doyle
經(jīng)過查詢以往相關(guān)的臨床試驗(yàn)情況，瑞士溫特圖醫(yī)院癌癥中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)主任Miklos Pless曾在2010年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會(huì)(ESMO)上發(fā)表過一項(xiàng)重要數(shù)據(jù)：在瑞士四個(gè)中心進(jìn)行一項(xiàng)單臂二期臨床研究，招募了42名患有局部晚期和轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(IIIb-IV期)患者，這些患者先前化療失敗，每天接受TTFields治療12個(gè)小時(shí)，并聯(lián)合使用培美曲塞，直到病情惡化。 結(jié)果顯示，接受TTFields聯(lián)合培美曲塞治療組相比單獨(dú)培美曲塞治療平均存活時(shí)間為13.8 vs 8.3個(gè)月；聯(lián)合治療一年生存率為57%，單獨(dú)培美曲塞治療只有30%；當(dāng)TTFields聯(lián)合培美曲塞治療，無進(jìn)展的存活時(shí)間增加了一倍多，達(dá)到了22~28周，單獨(dú)培美曲塞治療僅為12周。唯一報(bào)告的TTFields治療不良反應(yīng)是在治療位輕微到中度的皮膚刺激。因此我們有理由期待Optune?在肺癌及肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中獲得優(yōu)異的臨床結(jié)果。
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Optune?在海外的大致價(jià)格
發(fā)布會(huì)上，Novocure公司董事會(huì)執(zhí)行主席 William F Doyle大致介紹了Optune?在美國未經(jīng)保險(xiǎn)報(bào)銷之前的價(jià)格為21000美元/月（不要以為我筆誤多打了一個(gè)零，一個(gè)月就是兩萬一千美元）。因?yàn)镺ptune?不像靶向藥或者PD-1這樣，通過口服、注射或輸液就可以完成治療。雖然它可以在家中日常治療使用，但由于它的使用需要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行定位，并且根據(jù)治療的效果要及時(shí)調(diào)整電極的位置，這就需要有專業(yè)的醫(yī)生持續(xù)提供服務(wù)。另外，Optune?又是一個(gè)電子醫(yī)療器械，也需要有一個(gè)電子醫(yī)療器械的支持團(tuán)隊(duì)給病人提供技術(shù)支持，考慮到美國高昂的人力成本，這個(gè)價(jià)格也不意外。
發(fā)布會(huì)上獲知，Optune?腫瘤電場治療是目前唯一獲批的腫瘤電場治療系統(tǒng)。由于Optune?本身非常復(fù)雜，并不是什么電場都能治療腫瘤，電場強(qiáng)度，頻率，電極位置、腫瘤距離等都會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生直接的影響，簡單的照貓畫虎是不可能獲得像Optune?那樣的治療效果。這也是2016年許長老、憨叔和很多病友所探索的自制個(gè)體電場治療，包括后來有病友從日本購買宣稱是TTFields的日本電場服都沒有獲得很好效果的主要原因。
就是下圖這個(gè)宣稱也是TTFields的日本電場服，由于該電場治療服的功率非常低，才850毫瓦，很難達(dá)到阻止微管構(gòu)建的效果。
至少在現(xiàn)在，如果一個(gè)新的xx腫瘤治療電場的價(jià)格低于Optune?在美國21000美元/月過多，那么病友們就要考慮這個(gè)xx腫瘤治療電場治療效果到底如何了。
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結(jié)語
Optune?電場治療與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療過程中，能有效延長總生存期，同時(shí)副作用不大，可長期使用。2018年最新版NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助替莫唑胺+電場治療”作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1類推薦?！?】2018年12月，國家衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》也特別推薦腫瘤電場治療用于新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。
那么，我們的期待就是，第一希望Optune?能盡早在中國大陸獲批，病人可以使用到；第二就是希望利用中國大陸的人力成本優(yōu)勢，降低Optune?的綜合使用成本，惠及更多的患者。
參考文獻(xiàn)：
【1】 Gutin PH,Wang ET .AM Soc Clin Educ Book. 2012;32:126-131
【2】 Stupp, R .,Taillibert, S.,Kanner, A ., Read, W., Steinberg, D. M.,Lhermitte, B ., … Ram, Z.(2017).Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glionblastoma. JAMA, 318(23),2306
【3】 Toms, S. A., Kim, C. Y .,Nicholas, G .,&Ram, Z. (2018). Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma : a subgroup analysis of the EF -14 phase III trial. Journal of Neuro-Oncology, 141(2), 467-473.
【4】衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年）版》
【5】National Comprehensive Cancer Network. Central Nervous System Cancers(Version 1. 2018)
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