要說這兩年來最火的癌癥療法，PD-1/PD-L1抑制劑免疫療法絕對是焦點之一。PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用，阻斷了癌細胞的PD-L1分子與T細胞表面的PD-1蛋白這兩者之間的相互結(jié)合，使T細胞重新恢復(fù)了活力，繼續(xù)對癌細胞進行追殺。
去年8月，由賓夕法尼亞大學(xué)文理學(xué)院生物學(xué)系郭巍教授、賓夕法尼亞大學(xué)病理學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)徐小威教授通力合作發(fā)表在《自然》雜志上的研究首次證實，不僅僅只有癌細胞表面攜帶有PD-L1，癌細胞的外泌體，其表面同樣也攜帶有PD-L1！
外泌體的PD-L1可以和T細胞直接結(jié)合并抑制T細胞的功能，這正是許多免疫治療失敗的原因。
而最新發(fā)表在《細胞》上的另一項研究，將這個發(fā)現(xiàn)再次往前推進了一步，更加顛覆了我們的認知！
來自加州大學(xué)舊金山分校的Robert Blelloch教授等人發(fā)現(xiàn)，某些類型的癌癥在PD-1/PD-L1抑制劑治療下毫無起色，并不全是因為像我們以往認為的那樣：這些癌細胞并不產(chǎn)生PD-L1蛋白，或者表達的PD-L1含量過低，從而通過其他尚未發(fā)現(xiàn)的檢查點蛋白免疫逃逸。
真實情況是，這些癌細胞不僅早就表達了大量的PD-L1蛋白，并且成功通過外泌體攜帶這些蛋白“潛逃”！外泌體在穿越淋巴和血液系統(tǒng)后，最終將PD-L1蛋白轉(zhuǎn)運至人體免疫細胞的激活部位——淋巴結(jié)。
外泌體攜帶PD-L1潛逃
研究人員在探索某些癌細胞表面PD-L1的水平為何較低時發(fā)現(xiàn)，其蛋白水平與PD-L1的mRNA水平明顯不一致。
與少量的PD-L1蛋白相比，PD-L1的mRNA實在是太多了。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些失蹤的PD-L1蛋白并非被降解了，而是在某個時間點被外泌體攜帶潛逃到了淋巴結(jié)。
原來，癌細胞早就遠程攻擊，打到了免疫細胞家門口！怪不得很多癌癥患者的免疫能力可能會減弱。
在利用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除產(chǎn)生外泌體的相關(guān)基因后，原本免疫檢查點抑制劑耐藥的腫瘤模型小鼠，竟然在接受免疫治療后產(chǎn)生明顯的效果！在抑制外泌體形成和PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合治療下，小鼠的生存時間明顯較單一療法顯著延長。
這些發(fā)現(xiàn)，不僅刷新了我們對于免疫檢查點的認知，還再次讓我們深刻的認識到外泌體這個癌癥治療潛伏在外的兇手！
癌細胞分泌的外泌體
外泌體是一種十分微小的脂質(zhì)包裹體小囊泡，到底有多小呢？直徑還不敵紅細胞的1/100！但就是這么不起眼的小東西，現(xiàn)在看來，或許將成為免疫療法對抗癌癥最大的敵人。
小囊泡形狀的轟炸機（外泌體），裝備有炸彈（PD-L1蛋白質(zhì)），在血液系統(tǒng)中伺機而動，人體免疫細胞T細胞通常尚未有機會到達腫瘤病灶展開一場殊死搏斗，就被這些分身耗得筋疲力竭，失去戰(zhàn)斗力。
光光一個腫瘤細胞，就能分泌太多的外泌體了。這么多外泌體跑到全身血液循環(huán)系統(tǒng)，其攜帶的炸彈和T細胞相結(jié)合，充分抑制了人體全身的抗腫瘤免疫能力。
而且，與腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白不同，外泌體的PD-L1不知道什么原因，現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑竟然對其不起作用！
外泌體通過PD-L1抑制腫瘤生長
不過研究人員也提出了一種或許可行的治療辦法。他們在研究中發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)對于基因編輯后外泌體缺陷的癌細胞具有記憶能力， 并且在此后不會再受到正常攜帶有PD-L1的外泌體的干擾，能在免疫療法的作用下發(fā)揮癌細胞殺傷作用！
實驗概覽
也就是說，我們或許可以對患者的癌細胞進行編輯，然后將這些“癌細胞疫苗”重新引入體內(nèi)，從而激活免疫系統(tǒng)，最終發(fā)揮PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤作用。
目前免疫治療耐藥的患者，或許可以通過這種“癌細胞疫苗”或者抑制外泌體PD-L1的釋放獲益。
參考資料
1. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.016
2. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0392-8
