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KDIGO關(guān)于腎小球疾病的第一部指南發(fā)表于2012年，由于這些年來(lái)腎小球疾病在發(fā)病機(jī)制、新型生物學(xué)診斷標(biāo)志物和治療策略方面的巨大進(jìn)展，2017年11月17-19日，來(lái)自不同學(xué)科（腎臟病、病理、風(fēng)濕病、兒科）和組織（學(xué)術(shù)、制藥）的約100名專家召開(kāi)了學(xué)術(shù)討論會(huì)。大會(huì)通過(guò)全體專家和小組討論，對(duì)腎小球疾病的命名、一般檢查和管理以及今后需要研究問(wèn)題的共識(shí)和爭(zhēng)議進(jìn)行了評(píng)估，尤其是對(duì)現(xiàn)有指南的建議進(jìn)行了重要評(píng)估。

該共識(shí)包含2篇報(bào)告，本文是第一篇報(bào)告——腎小球疾病的一般管理。本文報(bào)告了2個(gè) 常見(jiàn)的腎小球腎炎（GN），即IgA 腎?。↖gAN）和膜性腎病。第二個(gè)報(bào)告涵蓋了原發(fā)性足細(xì)胞病、補(bǔ)體介導(dǎo)的腎小球病、狼瘡性腎炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體-相關(guān)腎小球腎炎和有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白沉積病。這兩個(gè)會(huì)議報(bào)告將為2018年8月指南的更新奠定基礎(chǔ)。

本節(jié)將討論腎小球疾病管理的總則：新概念和爭(zhēng)論，以及每個(gè)腎小球疾病共識(shí)的具體問(wèn)題、應(yīng)用和特殊情況。2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南第2章，描述了腎小球疾病的其他基本管理原則。

腎活檢仍是評(píng)估腎小球疾病的基礎(chǔ)。在極少數(shù)情況下，如兒童激素敏感型腎病綜合征的診斷和治療往往不需要腎活檢。這種情況成人并不常見(jiàn)，但可見(jiàn)于個(gè)別特殊情況。如患者腎功能正常、腎病綜合征“急性發(fā)作”、抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽(yáng)性，提示可能存在膜性腎??；如果這類患者有較高并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，可以在不進(jìn)行活檢的情況下啟動(dòng)治療，但必須注意排除其他可能具有類似特征的疾病。

腎活檢組織也是評(píng)估疾病組織學(xué)活動(dòng)和慢性程度以及識(shí)別特殊病變的關(guān)鍵：如間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷和新月體，所有這些因素都可能影響疾病管理。

腎活檢結(jié)果的解讀應(yīng)該結(jié)合種族、年齡和高血壓情況。例如，了解人群中與年齡相關(guān)的局灶節(jié)段性腎小球硬化的“正常”范圍，可能更好地評(píng)估腎活檢中腎小球疾病的嚴(yán)重程度。腎活檢結(jié)論以及用其指導(dǎo)治療，需要考慮其他影響因素如種族問(wèn)題。

腎活檢組織的價(jià)值近期似乎顯著擴(kuò)大了，規(guī)范、系統(tǒng)的組織學(xué)報(bào)告可能為疾病診斷、治療和預(yù)后提供更多的幫助。雖然組織病理學(xué)相似，但仍有不少患者治療失敗，這提示不同患者既使組織病理學(xué)相似其致病分子通路可能存在差異。為了確定合適的治療靶點(diǎn)，必須明確致病途徑，關(guān)注組織學(xué)改變的作用機(jī)制，而不是僅依賴于標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)改變。這也涉及到免疫學(xué)和臨床緩解的新概念。

是否每例組織學(xué)改變都需要電鏡檢查仍然有爭(zhēng)議。有些情況電鏡很關(guān)鍵，例如鑒別免疫介導(dǎo)和適應(yīng)性局灶節(jié)段腎小球硬化癥類型。電鏡在全世界廣泛使用可能很困難，但如果對(duì)管理至關(guān)重要，可給電鏡室提供很少的組織即可評(píng)估。

蛋白尿  大多數(shù)腎小球疾病伴有明顯蛋白尿。雖然隨機(jī)尿白蛋白/肌酐比值或蛋白/肌酐(PCR) 比較常用，但近期數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)這2個(gè)比值與24小時(shí)尿蛋白定量的一致性較差。雖然隨機(jī)尿白蛋白與肌酐比值和PCR在常規(guī)臨床管理中有幫助，但依據(jù)尿蛋白決策高風(fēng)險(xiǎn)藥物輕微的調(diào)整，仍然不夠精確。這種情況需要檢測(cè)24小時(shí)尿蛋白定量或PCR，要注意的是：檢測(cè)PCR的尿液樣本至少來(lái)源于24小時(shí)尿液的50％，以確?？梢暂^準(zhǔn)確反映24小時(shí)尿蛋白。

幼兒留取24尿液比較困難，一般首選PCR評(píng)估尿蛋白。腎病綜合征監(jiān)測(cè)血清白蛋白也是一個(gè)有價(jià)值的工具—間接評(píng)估了尿蛋白情況。

GFR評(píng)估  菊粉和同位素清除技術(shù)仍然是評(píng)估腎臟排泄功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格昂貴、檢測(cè)技術(shù)要求高。更新、更準(zhǔn)確的檢測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）技術(shù)正在發(fā)展。目前，慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作（CKD-EPI）研究開(kāi)發(fā)的預(yù)估GFR公式使用較為廣泛，兒童也有相應(yīng)的公式。但預(yù)估GFR（eGFR）公式尚未在腎小球疾病和患者中進(jìn)行驗(yàn)證。此外，評(píng)估大量蛋白尿患者的腎小球功能，大多數(shù)研究仍然使用24小時(shí)尿計(jì)算肌酐清除率，但與收集尿量和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相關(guān)的誤差可導(dǎo)致高達(dá)50%（GFR計(jì)算誤差）。不過(guò)，可以通過(guò)反復(fù)縱向檢測(cè)和數(shù)據(jù)平滑技術(shù)，部分彌補(bǔ)這些檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性。我們期待一種簡(jiǎn)單、可靠、廉價(jià)的腎功能生物學(xué)標(biāo)志物早日應(yīng)用于臨床。

血尿  大量或微量血尿幾乎與所有腎小球疾病有關(guān)，確定紅細(xì)胞管型可能為IgAN等腎臟病提供線索。血尿定性，常規(guī)尿液試紙即可區(qū)分是否存在微量血尿，但血尿定量檢測(cè)存在較大缺陷，如尿液留取和檢查之間的時(shí)間、尿液濃度、尿液沉渣的提取方法、尿液pH值以及檢測(cè)者的專業(yè)技術(shù)水平。但血尿消失與疾病完全緩解有關(guān)，這對(duì)評(píng)估疾病如IgAN和ANCA相關(guān)性血管炎是否活動(dòng)很重要。

結(jié)果評(píng)估  藥物調(diào)整仍然是基于GN的經(jīng)典結(jié)論：蛋白尿完全緩解為陽(yáng)性結(jié)果，而進(jìn)入終末期腎臟?。‥SKD）（或eGFR下降50%）和/或死亡為陰性結(jié)果。近期美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局與制藥企業(yè)、腎臟病學(xué)組織成員合作，依據(jù)聯(lián)盟組織、腎臟健康倡議建議正在開(kāi)發(fā)藥物研發(fā)的替代終點(diǎn)。第一次共識(shí)會(huì)議最終決定eGFR降低40％作為終點(diǎn)事件，但罕見(jiàn)疾病需要更早期的終點(diǎn)。最近數(shù)據(jù)表明，膜性腎病完全緩解可作為替代終點(diǎn)，而部分緩解已成為美國(guó)加速批準(zhǔn)計(jì)劃批準(zhǔn)的依據(jù)。兩種結(jié)果均得到統(tǒng)計(jì)學(xué)支持，即對(duì)患者蛋白尿部分緩解獲益持續(xù)時(shí)間的預(yù)期定量分析。腎臟健康倡議組織正在評(píng)估IgA腎炎和狼瘡腎炎的替代終點(diǎn)。 

無(wú)益  無(wú)益概念對(duì)患者管理至關(guān)重要。“不可逆（point of no return）”通常是指低eGFR，常常eGFR <30ml/min/1.73m2和/或腎活檢表明嚴(yán)重不可逆的慢性病變。腎臟慢性病變/纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)估尚未用于臨床。腎功能的動(dòng)態(tài)變化可能比單純eGFR隨機(jī)估計(jì)，在確定有無(wú)治療獲益方面更重要。另外在確定無(wú)益時(shí)，應(yīng)該考慮年齡和總體健康情況。

治療無(wú)益也與臨床試驗(yàn)有關(guān)，治療無(wú)益標(biāo)準(zhǔn)常用于將患者排除在臨床試驗(yàn)之外，目的是減小風(fēng)險(xiǎn)。因此，許多患者沒(méi)有參與臨床試驗(yàn)，這使試驗(yàn)樣本量的獲取和試驗(yàn)結(jié)果的普遍性更加復(fù)雜。在確定臨床試驗(yàn)的合理性方面，讓更多患者參與進(jìn)來(lái)可能會(huì)有所幫助。如果治療醫(yī)師認(rèn)為臨床試驗(yàn)合理、患者完全知情，且無(wú)益標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，可以考慮將其納入研究。盡管存在爭(zhēng)議，這一概念在臨床實(shí)踐已經(jīng)普遍采用，而低風(fēng)險(xiǎn)治療患者參與可能更加重要。

生活和健康質(zhì)量是決定治療價(jià)值的重要組成部分，目前越來(lái)越多地用于調(diào)整藥物以及評(píng)估新治療策略的總體價(jià)值。對(duì)腎小球疾病，患者預(yù)后以及相關(guān)評(píng)估方法正在建立，但尚無(wú)臨床實(shí)踐指南標(biāo)準(zhǔn)。

除了目前已經(jīng)確定的進(jìn)展因素如持續(xù)性蛋白尿、控制不佳的高血壓或糖尿病、吸煙或廣泛的心血管疾病，新證據(jù)表明早產(chǎn)對(duì)先天腎單位有影響，可能導(dǎo)致腎臟儲(chǔ)備受限，增加腎小球疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（Table 1）。這可以用出生體重估算，出生體重是比較容易獲得的數(shù)據(jù)、成本低廉。但早產(chǎn)對(duì)具體疾病的價(jià)值仍然是推測(cè)性的，僅可作為影響腎小球疾病預(yù)后和治療基本信息。

睡眠衛(wèi)生是最近明確的另一個(gè)健康風(fēng)險(xiǎn)因素。美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）表明，CKD人群睡眠不足以及其他相關(guān)疾?。ㄈ绮粚幫染C合征、睡眠呼吸暫停）與全因死亡率和心血管死亡率有關(guān)。由此推測(cè)，這個(gè)可變因素似乎與腎小球疾病有關(guān)，廣泛適用于所有患者。

肥胖患者減輕體重可能對(duì)腎小球疾病有利。1項(xiàng)小型研究表明，通過(guò)控制飲食和手術(shù)減輕體重，肥胖患者至少可短期獲益。減輕體重和睡眠改善是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的有益補(bǔ)充，主要體現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕、普遍適用性好以及培養(yǎng)患者自我管理疾病的能力。

性別通常是GN危險(xiǎn)分層的重要組成部分。不過(guò)近期數(shù)據(jù)表明，組織學(xué)特征、血壓情況（BP）、蛋白尿的嚴(yán)重程度比性別更影響疾病的進(jìn)展速度。

目前，基因檢測(cè)進(jìn)展快速，應(yīng)用廣泛。不但用于疾病的臨床診斷，而且也可明確遺傳方式、鑒別多種異質(zhì)性疾病、確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮⒅笇?dǎo)決策計(jì)劃生育以及確定無(wú)法解釋的家族性腎病原因?；驒z測(cè)還可用于確定新易感性和進(jìn)展性危險(xiǎn)因素。目前檢測(cè)成本和臨床意義不明確，限制了基因檢測(cè)的應(yīng)用。

高血壓  控制血壓對(duì)GN管理仍然至關(guān)重要。雖然存在一些爭(zhēng)議，但有證據(jù)支持GN患者蛋白尿>1g/d，血壓的目標(biāo)值應(yīng)該為125/75mmHg?？刂齐y治性高血壓，認(rèn)真篩查患者飲食鈉的攝入量至關(guān)重要。通過(guò)24小時(shí)尿鈉評(píng)估鈉的攝入量，教育患者如何解讀食品標(biāo)簽并提供反饋是控制飲食鈉攝入的有效策略。限制飲食鈉不僅可以降低BP，而且可以提高腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑抗蛋白尿的效果。目前，指南推薦限制膳食鈉<1500 mg/d（65mmol/d）。以北美人為例，膳食鈉攝入需要平均減少50%-75%。目前還沒(méi)有兒童最佳鈉攝入量限制的明確數(shù)據(jù)。

減少蛋白尿  減少蛋白尿仍然是幾乎所有腎小球疾病的治療目標(biāo)之一，主要手段是通過(guò)阻斷RAS。有爭(zhēng)議的是，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑單獨(dú)使用，還是雙重阻斷和/或再聯(lián)合醛固酮拮抗劑。既往認(rèn)為高鉀血癥和急性腎損傷大于雙重阻斷獲益，但最近研究表明，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、聯(lián)合治療是安全的。盡管如此，GN大量蛋白尿雙重RAS阻斷的獲益尚不清楚。切實(shí)改善RAS阻斷劑的應(yīng)用，尤其是急性腎損傷，當(dāng)發(fā)生容量耗竭如嘔吐或腹瀉時(shí)，通過(guò)“病假提示”措施，減少或停止這2種藥物劑量。醛固酮阻斷可降低心力衰竭患者的心血管死亡率，并可減少蛋白尿。但GN阻斷醛固酮絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/獲益比仍然不清楚。

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2）可能是一種新型減少蛋白尿的治療藥物。但近期1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病局灶節(jié)段性腎小球硬化患者，短期使用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈并沒(méi)有改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)或減少蛋白尿，這可能與局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎腎SGLT2表達(dá)下調(diào)有關(guān)。目前，一些大型試驗(yàn)正在研究SGLT2抑制劑在非糖尿病性CKD中的應(yīng)用（如恩格列凈心腎保護(hù)的研究—EMPA-KIDNEY，NCT03594110；達(dá)格列凈對(duì)非糖尿病患者蛋白尿影響的研究—DIAMOND，NCT03190694；評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)慢性腎臟病患者腎臟轉(zhuǎn)歸和心血管死亡率影響的研究—Dapa-CKD，NCT03036150）。

高脂血癥  包括GN在內(nèi)的CKD患者血管疾病進(jìn)展迅速，近期數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)這可能與部分腎小球疾病預(yù)后差有關(guān)。雖然傳統(tǒng)上他汀類藥物已經(jīng)用于治療高脂血癥而且有效，但CKD患者可能沒(méi)有達(dá)標(biāo)，特別是目前更嚴(yán)格的低密度脂蛋白目標(biāo)值。新型強(qiáng)效藥物如枯草桿菌蛋白酶前蛋白轉(zhuǎn)化酶/kexin 9（PCSK9）抑制劑（如evolocumab、alirocumab）需要在GN人群研究驗(yàn)證。兒童降脂治療有益的證據(jù)質(zhì)量較差，但考慮到兒童的預(yù)期壽命較長(zhǎng)，仍需進(jìn)一步研究。與他汀類藥物對(duì)心血管的益處相比，腎臟獲益尚未完全證實(shí)。

高凝狀態(tài)  腎臟病患者預(yù)防性抗凝的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，特別是與血栓相關(guān)的腎小球疾病，應(yīng)該進(jìn)行在線評(píng)估（www.med.unc.edu/gntools），尤其適用于膜性腎病。非維生素k拮抗劑口服抗凝劑能否安全使用，僅eGFR＞30ml/m/1.73m2被證實(shí)。嚴(yán)重CKD和蛋白尿?qū)Ψ蔷S生素k拮抗劑口服抗凝劑代謝和清除的影響有待進(jìn)一步研究。

感染風(fēng)險(xiǎn)  大多數(shù)治療腎小球疾病的藥物都存在感染風(fēng)險(xiǎn)，包括常見(jiàn)感染，特別是肺炎，也有特殊的感染并發(fā)癥，如免疫抑制期間乙型肝炎病毒再激活或特定地區(qū)的聚集性感染，如中國(guó)患者肺孢子蟲(chóng)感染。因此，根據(jù)地區(qū)慣例需要進(jìn)行抗菌素預(yù)防。有些感染多見(jiàn)于特定的藥物，如補(bǔ)體抑制劑依庫(kù)麗珠單抗治療時(shí)可發(fā)生帶夾膜的微生物感染。因此應(yīng)用依庫(kù)麗珠單抗，應(yīng)該至少在治療前2周接種血清B群腦膜炎球菌多組分疫苗。通過(guò)對(duì)補(bǔ)體抑制劑治療C3腎病和IgAN評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，似乎補(bǔ)體抑制劑與腎小球疾病更相關(guān)。

從全球角度來(lái)看，還應(yīng)該根據(jù)國(guó)家、地區(qū)特點(diǎn)，認(rèn)真評(píng)估患者感染的地方性特征，如結(jié)核病、乙肝和寄生蟲(chóng)的可能性。

除了前面提到的，未來(lái)研究的重要領(lǐng)域包括更好和更快速評(píng)價(jià)方法（如GFR、蛋白尿、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）。病理學(xué)家、藥劑師、護(hù)士和臨床醫(yī)生深入合作至關(guān)重要。加快新藥開(kāi)發(fā)，同時(shí)開(kāi)展更精細(xì)、更有效的治療試驗(yàn)，對(duì)提高成功率至關(guān)重要。如聚類分析和適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法可縮短試驗(yàn)時(shí)間、減少樣本量、加速早期開(kāi)發(fā)的成功。

腎小球疾病不多見(jiàn)，但在ESKD人群中占很大比例，是少數(shù)幾種可治療的腎臟疾病之一。大多數(shù)腎小球疾病進(jìn)展緩慢，因此為了治療達(dá)標(biāo)，需要從專業(yè)的GN中心獲取臨床試驗(yàn)所需的樣本量研究隊(duì)列。通過(guò)注冊(cè)和生物數(shù)據(jù)庫(kù)，建立GN中心（樞紐）并聯(lián)合數(shù)個(gè)外圍單位（輻射），聯(lián)絡(luò)患者倡議組織和共享重要信息，是很有用的思路。另外，腎小球病專家、倡議組織和制藥企業(yè)應(yīng)該共同協(xié)作，以改進(jìn)研究策略、確定最佳試驗(yàn)設(shè)計(jì)并協(xié)助落實(shí)。

IgA腎病發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展（Figure 1）：

 ???? IgA腎病粘膜表面生成O-半乳糖基化IgA1很差，血清IgA升高可能反映粘膜免疫系統(tǒng)存在缺陷。據(jù)報(bào)道，O-半乳糖基化不良IgA1和半乳糖缺陷IgA1的循環(huán)自身抗體可以預(yù)測(cè)IgA腎病進(jìn)展，但在疾病預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)方面的價(jià)值還沒(méi)有合適的驗(yàn)證性研究，尤其是獨(dú)立于血壓、eGFR、蛋白尿或MEST-C積分—系膜（M）、毛細(xì)血管內(nèi)（E）細(xì)胞增多、節(jié)段硬化（S）、間質(zhì)纖維化/小管萎縮（T）、新月體（C）（見(jiàn)生物標(biāo)志物和預(yù)后預(yù)測(cè)）。另外，基于抗體檢測(cè)的O-半乳糖缺陷IgA1仍然不能充分識(shí)別，因此O-半乳糖缺陷IgA1還不能成為IgA腎病診斷和疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)的工具。最近1項(xiàng)關(guān)于IgAN的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，易感基因位點(diǎn)與腸粘膜免疫有關(guān)。NEFIGAN（Nefecon對(duì)發(fā)生終末期腎臟病風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性IgA腎病的影響）研究支持該觀點(diǎn)：IgAN患者應(yīng)用布地奈德靶向回腸末端治療，9個(gè)月后蛋白尿減少。目前驗(yàn)證性3期試驗(yàn)正在進(jìn)行。

Figure 1 | IgA腎?。↖gAN）發(fā)病機(jī)制和可能治療靶點(diǎn)。（1）粘膜感染啟動(dòng)幼稚B細(xì)胞，通過(guò)T細(xì)胞依賴性（細(xì)胞因子介導(dǎo)）和T細(xì)胞非依賴性（Tolllike受體[TLR]鏈接）途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞類型轉(zhuǎn)換，形成IgA抗體分泌細(xì)胞（ASCs）。（2）淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，部分IgA ASCs異常歸巢到全身特定區(qū)域。（3）未歸巢IgA ASCs滯留于全身某些位點(diǎn)，分泌正?！罢衬ば汀保ò肴樘腔途酆闲圆睿㊣gA1進(jìn)入體循環(huán)。（4）未歸巢IgA ASCs分泌IgA1，通過(guò)粘膜源性相關(guān)致病分子由TLR鏈接而完成擴(kuò)增，這些粘膜源性相關(guān)致病分子已進(jìn)入全身某些區(qū)域。（5）體循環(huán)IgA1免疫復(fù)合物形成。半乳糖基化缺陷聚合IgA1分子是免疫復(fù)合物形成的基礎(chǔ)，其鉸鏈區(qū)暴露的新表位誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體IgG和IgA。（6）IgA1沉積于系膜區(qū)，這是系膜誘捕和半乳糖基化缺陷IgA1對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成份親和力增加共同作用的結(jié)果。免疫復(fù)合物沉積觸發(fā)了一系列下游通路，包括通過(guò)甘露糖結(jié)合凝集素等途徑激活補(bǔ)體，導(dǎo)致腎小球損傷和腎小管間質(zhì)疤痕形成。APRIL，增殖誘導(dǎo)配體；BAFF，B細(xì)胞活化因子；MASP-2，甘露糖結(jié)合凝集索相關(guān)絲氨酸蛋白酶2。

 ???? Toll樣受體（TLR）結(jié)合微生物和其他危險(xiǎn)信號(hào)，粘膜固有免疫反應(yīng)激活；B細(xì)胞生存因子B細(xì)胞活化因子和增殖誘導(dǎo)配體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是調(diào)節(jié)粘膜免疫的關(guān)鍵事件；也是羥氯喹或B細(xì)胞活化因子/增殖誘導(dǎo)配體（BAFF/APRIL）抑制劑干預(yù)治療的靶點(diǎn)。

 ????  IgAN腎小球損傷與補(bǔ)體激活有關(guān)，該觀點(diǎn)由遺傳圖譜和依庫(kù)麗珠單抗治療新月體性IgAN的臨床報(bào)告共同支持。單克隆抗體靶向甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）治療4例IgAN有效，MASP-2是凝集素途徑的效應(yīng)酶，該單抗3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。雖然這些致病機(jī)制促進(jìn)了新治療策略的可能，但需要大規(guī)模長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，才能將其納入未來(lái)的指南建議。

IgAN MEST是第一個(gè)用組織學(xué)方法預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)，MEST獨(dú)立于蛋白尿、BP和eGFR。IgAN牛津分類歐洲驗(yàn)證（VALIGA）研究確認(rèn)了M1、S1和T1/2與腎臟預(yù)后有關(guān)，M1和E1與后續(xù)蛋白年增加有關(guān)。兒童MEST評(píng)分系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，兒童增殖性病變的患病率遠(yuǎn)高于硬化性病變。成人腎活檢時(shí)MEST評(píng)分聯(lián)合eGFR、蛋白尿和BP與臨床數(shù)據(jù)隨訪2年預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后的精準(zhǔn)程度相同，因此MEST評(píng)分可用于IgAN早期風(fēng)險(xiǎn)分層。IgAN大量研究證實(shí)，細(xì)胞或纖維細(xì)胞性新月體與腎病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，尤其是未使用免疫抑制劑的患者。另外，新月體>25%即使免疫抑制治療，腎臟預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)也增加，不過(guò)這是亞組分析的結(jié)果，與總體結(jié)果的評(píng)估不一致?；谝陨涎芯?，MEST納入了C評(píng)分1或2分（新月體<25%或>25%）。需要注意，MEST-C評(píng)分用于預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后而不是指導(dǎo)治療或預(yù)測(cè)治療的反應(yīng)。雖然觀察性數(shù)據(jù)提示E1和新月體患者治療與不治療預(yù)后不同，而且M1或S1患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素獲益不同，但目前沒(méi)有足夠的證據(jù)表明免疫抑制的決策應(yīng)該基于組織學(xué)指標(biāo)。其主要局限性是缺乏經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型—整合組織學(xué)與臨床預(yù)測(cè)因素更準(zhǔn)確的評(píng)估預(yù)后。

IgAN需要新型生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)一步改善腎臟預(yù)后的預(yù)測(cè)。腎小球C4d沉積可能是腎臟預(yù)后不良的標(biāo)志，但需要充分的外部驗(yàn)證才可常規(guī)推薦。1項(xiàng)小規(guī)模研究表明，時(shí)間-平均鏡下血尿>5個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野與ESKD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其結(jié)合時(shí)間-平均蛋白尿。但時(shí)間平均值指整個(gè)隨訪時(shí)間，這在臨床上并不相關(guān)，還不清楚這種相關(guān)性是否獨(dú)立于MEST-C和其他臨床預(yù)測(cè)因素。

IgAN生物學(xué)標(biāo)志物的推導(dǎo)性研究已經(jīng)超過(guò)1000項(xiàng)。到目前為止，還沒(méi)有人利用商業(yè)平臺(tái)從外部驗(yàn)證這些研究的可重復(fù)性、與腎臟預(yù)后的相關(guān)性，也沒(méi)有人研究這些生物學(xué)標(biāo)志物是否提高了其他危險(xiǎn)因素對(duì)疾病的預(yù)測(cè)，以及可將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。因此，目前IgAN還沒(méi)有一種生物學(xué)標(biāo)志物可用于臨床。

IgAN激素的應(yīng)用爭(zhēng)議很大。支持和免疫抑制治療進(jìn)展性IgA腎病（STOP-IgAN）試驗(yàn)，參與者隨機(jī)選擇支持治療、單獨(dú)糖皮質(zhì)激素或根據(jù)eGFR糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤治療。研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制在3年內(nèi)短暫降低蛋白尿，而對(duì)eGFR沒(méi)有影響，但可引起顯著地、尤其是感染性不良事件。蛋白尿減少的參與者主要在糖皮質(zhì)激素和非免疫抑制聯(lián)合治療組。STOP-IgAN試驗(yàn)對(duì)照組最佳支持治療與腎功能非常緩慢下降有關(guān)，因此該研究不足以評(píng)估基于eGFR的預(yù)后。糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病全球性研究（TESTING小劑量研究）（TESTING），隨機(jī)將患者分配至糖皮質(zhì)激素組或安慰劑組治療6月，中期分析后因?yàn)閲?yán)重感染不良事件包括致命的耶氏肺孢子菌肺炎，提前終止了研究。糖皮質(zhì)激素組eGFR下降40％或ESKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。與STOP-IgAN試驗(yàn)相比，TESTING試驗(yàn)對(duì)照組腎功能下降快了4倍，表明其為高風(fēng)險(xiǎn)人群和/或支持治療存在差異。TESTING試驗(yàn)中，eGFR>或<50ml/min/1.73 m2患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素獲益與STOP-IgAN試驗(yàn)相似。這個(gè)結(jié)果與其他臨床試驗(yàn)一致，也表明IgAN低eGFR應(yīng)用免疫抑制劑可獲益，但不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。將來(lái)的指南推薦，需要評(píng)估更廣泛的eGFR患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和獲益，斟酌感染風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防策略。

既往研究發(fā)現(xiàn)霉酚酸酯（MMF）治療IgAN無(wú)效，但近期研究得出了不同結(jié)論。1項(xiàng)以白人為主的試驗(yàn)因無(wú)效而提前終止，因?yàn)镸MF對(duì)以蛋白尿?yàn)榛A(chǔ)的主要結(jié)果沒(méi)有影響。而1項(xiàng)中國(guó)試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為足量糖皮質(zhì)激素組或小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF組治療6個(gè)月；1年后，兩組蛋白尿完全緩解相似，但小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF組不良事件更少。這項(xiàng)中國(guó)試驗(yàn)再次提出MMF治療IgAN可能有效，但RAS阻滯劑使用很少、非多民族人群研究、隨訪時(shí)間太短無(wú)法評(píng)估對(duì)腎功能的影響。因此，MMF是否可用于IgAN治療還需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。RAS阻滯劑和MMF都可能對(duì)妊娠產(chǎn)生不利影響，需要告知患者，而且治療時(shí)應(yīng)適當(dāng)采取避孕措施。

IgAN扁桃體切除術(shù)仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的治療方法。1項(xiàng)日本試驗(yàn)比較了扁桃體切除術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療IgAN，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組蛋白尿減少略多，但12個(gè)月內(nèi)對(duì)eGFR沒(méi)有影響。該研究只有一半患者接受RAS阻滯劑治療，而且沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪評(píng)估eGFR的變化。1項(xiàng)歐洲隊(duì)列研究，扁桃體切除術(shù)患者的傾向評(píng)分與對(duì)照組匹配，扁桃體切除對(duì)GFR或蛋白尿的改變沒(méi)有獲益。因此，扁桃體切除術(shù)可能只考慮用于復(fù)發(fā)性扁桃體炎的IgAN患者。

雖然觀察性數(shù)據(jù)表明，白種人和亞裔IgAN發(fā)病率和預(yù)后可能不同，但目前沒(méi)有足夠的證據(jù)表明治療方法應(yīng)該因種族而異?；蛟S是研究人群的系統(tǒng)性差異，而不是種族，可能解釋治療反應(yīng)的不同。多種族試驗(yàn)，如正在進(jìn)行的小劑量TESTING研究（ClinicalTrials.gov NCT01560052）可能回答這個(gè)問(wèn)題。

利妥昔單抗和他克莫司的臨床試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。目前的試驗(yàn)包括酪氨酸激酶抑制劑fostamatinib、B細(xì)胞激活因子和增殖誘導(dǎo)配體阻滯劑atacicept（阿塞西普）。蛋白酶體抑制劑硼替佐米的初步研究剛剛結(jié)束。未來(lái)其他藥物的多種族試驗(yàn)，應(yīng)該考慮治療藥物水平的監(jiān)測(cè)，以明確治療結(jié)果的種族差異是否與藥物動(dòng)力學(xué)和疾病對(duì)藥物的反應(yīng)不同有關(guān)。