間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂， 含有21個(gè)外顯子，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）， MET與HGF結(jié)合可以激活參與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的RAS-MAPK和PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑。 c-MET是MET基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，是胚胎發(fā)育、器官再生以及傷口愈合的關(guān)鍵因素。MET基因異常形式有突變、擴(kuò)增、重排和過(guò)表達(dá)，MET重排在肺癌上非常少見(jiàn)。c-MET蛋白過(guò)表達(dá)頻率為33.6%，c-MET基因擴(kuò)增9.8-20.0%，c-MET突變的頻率為0.8-4.0%。目前，針對(duì) MET 或 HGF 靶向治療的藥物主要分為兩大類(lèi)：小分子 TKI 和單克隆抗體。小分子 TKIs 可進(jìn)一步分為多重激酶抑制劑（crizotinib, cabozantinib, MGCD265, AMG208, altiratinib, golvatinib）和選擇性 MET 抑制劑（競(jìng)爭(zhēng)性三磷酸腺苷制劑 capmatinib , tepotinib (MSC2156119J) ；非競(jìng)爭(zhēng)性三磷酸腺苷制劑 tivantinib）。單克隆抗體可進(jìn)一步分為抗 MET 抗體（onartuzumab, emibetuzumab [LY2875358]）和抗 HGF 抗體（ficlatuzumab [AV-299] , rilotumumab [AMG 102]）。今天小編整理了MET抑制劑在肺癌，肝癌，前列腺癌以及胃癌等癌種的臨床試驗(yàn)以及案例，希望廣大癌癥患者可以從中獲益！
肺癌
肺癌中MET基因異常共有三種異常形式：1.MET 14外顯子跳躍性突變，研究發(fā)現(xiàn)MET基因14外顯子跳躍缺失（METexon14-skipping）多發(fā)生于非小細(xì)胞肺癌，并以其中的肺肉瘤樣癌和腺癌更多見(jiàn)，在肺腺癌中的發(fā)生率約3~4%，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達(dá)22%。，與EGFR、ALK、KRAS等是肺癌形成的明確驅(qū)動(dòng)基因，且在肺肉瘤樣癌中檢出率較高；2.MET擴(kuò)增，在肺腺癌中發(fā)生率僅有1%，但約15%-20%的EGFR獲得性耐藥的患者可以檢測(cè)到MET擴(kuò)增，是TKI耐藥的重要機(jī)制；3.MET蛋白過(guò)表達(dá) 在肺腺癌中發(fā)生率高達(dá)65%，通常作為其他驅(qū)動(dòng)基因激活后產(chǎn)生的二次事件，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。目前針對(duì)MET基因異常的藥物較多，目前克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此，Tivartinb、Capmatinib(INC280)、Emibetuzumab等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗(yàn).
克唑替尼：ORR為44%
FDA授予克唑替尼作為晚期MET 14突變的NSCLC患者含鉑化療失敗后二線(xiàn)治療的突破性療法地位。此項(xiàng)授予是基于PROFILE1001的研究中亞組，該亞組中包含21例MET 14跳讀的NSCLC患者。共納入21例患者，給予克唑替尼250mg bid的治療。不得不提的一點(diǎn)是患者的病理類(lèi)型，16例屬于腺癌患者，但有3例屬于肉瘤樣患者，1例為腺鱗癌患者，1例為鱗癌患者。在治療線(xiàn)數(shù)上，有3例患者屬于初治，12例患者接受過(guò)一次治療，6例患者接受過(guò)2線(xiàn)以上的治療。
結(jié)果顯示：在18例可評(píng)價(jià)的患者中，8例（44%）的患者出現(xiàn)了部分緩解，9 (50%)呈現(xiàn)疾病穩(wěn)定，無(wú)一例進(jìn)展。疾病控制率100%！主要的不良反應(yīng)都是1/2級(jí)。還有1例出現(xiàn)了3級(jí)的水腫以及1例3級(jí)的心動(dòng)過(guò)緩。無(wú)4級(jí)AE出現(xiàn)。同時(shí)克唑替尼還獲得了另一個(gè)突破性療法的稱(chēng)號(hào)，即用于ALK 的間變大細(xì)胞淋巴瘤。
卡博替尼：
MET14突變是肺癌明確的致病驅(qū)動(dòng)基因之一，針對(duì)此推薦使用藥物是克唑替尼，也被稱(chēng)為I型MET抑制劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點(diǎn)，且研究表明，I型MET抑制劑在治療此類(lèi)型患者時(shí)也可以發(fā)生二次繼發(fā)突變而產(chǎn)生耐藥如MET D1228及Y1230突變。針對(duì)繼發(fā)突變II型MET抑制劑卡博替尼就可以很好的抑制。
下圖展示的是一例65歲男性，肺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)，腦部轉(zhuǎn)移病灶放療后，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MET14突變，采用克唑替尼治療，顱外病灶控制，但顱內(nèi)病灶進(jìn)展，且肝酶升高。更換卡博替尼治療后，顱內(nèi)顱外病灶均顯著縮小，且轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)。治療比較成功。
Capmatinib(INC280)：ORR為31%
介紹了INC280兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，一項(xiàng)是來(lái)自2016年ASCO上吳一龍教授報(bào)道的NCT01610336試驗(yàn)的 I 期臨床結(jié)果，采用INC280 400mg bid聯(lián)合吉非替尼 250mg qd治療EGFR突變的cMET 的NSCLC患者，有效率ORR達(dá)到31%，疾病控制率DCR達(dá)到81%。
且隨著基因拷貝數(shù)（GCN）的增加療效也逐漸增高。（小編像素有限，該處照片未拍好，讀者朋友見(jiàn)諒）
另一個(gè)臨床試驗(yàn)也來(lái)自2016年ASCO，采用INC280 400mg bid治療cMET 非小細(xì)胞肺癌患者，試驗(yàn)首先納入了26例cMET 的原始擴(kuò)展組，后期又納入了21例cMET IHC3 的高表達(dá)劑量組額外擴(kuò)展組。最終原始組有效率ORR是19%（5/26），額外擴(kuò)展組的ORR是29%（5/17）。而在8例基因拷貝數(shù)GCN≥5的患者中，5例出現(xiàn)了明顯腫瘤縮小，ORR達(dá)到65%。
那么問(wèn)題來(lái)了，克唑替尼，卡博替尼和INC280究竟有什么區(qū)別呢？
克唑替尼： 共包括3個(gè)靶點(diǎn)（c-MET \ ALK \ Ros1）
INC280： 靶點(diǎn)最單一，僅僅針對(duì)c-MET
XL-184： 完全不同于克唑替尼和INC280， 本質(zhì)屬于抗血管生成藥， 包括的靶點(diǎn)最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）， 是一個(gè)完全不同于克唑替尼和INC280類(lèi)型的藥物， 對(duì)c-MET抑制劑克唑替尼或者INC280耐藥后再次新出現(xiàn)的c-MET基因外顯子突變， 有著唯一的抑制能力（后面會(huì)講到）， 因其更適合肺腺癌中的c-MET高表達(dá)類(lèi)型， 所以在靶向輪換中應(yīng)用面也最廣。
今天匯總一個(gè)c-MET抑制劑的表格， 來(lái)區(qū)在分不同c-MET基因的存在類(lèi)型（突變、擴(kuò)增、高表達(dá)）中， 應(yīng)該如何分別不同的考慮藥物的選擇優(yōu)先、次要、后備的針對(duì)策略：
c-MET 突變：克唑替尼 有著明顯的單藥耐藥期長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)（>1年）, 另外INC280和沃利替尼研究和應(yīng)用數(shù)據(jù)也表現(xiàn)優(yōu)異。
c-MET 原發(fā)擴(kuò)增：克唑替尼 也有著明顯的單藥耐藥期長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)（>1年），另外INC280和沃利替尼研究和應(yīng)用數(shù)據(jù)也表現(xiàn)優(yōu)異。
c-MET 獲得性耐藥擴(kuò)增：XL-184 在實(shí)戰(zhàn)中的表現(xiàn)呈現(xiàn)優(yōu)秀的聯(lián)合用藥效果（譬如聯(lián)合奧西替尼9291），但耐藥期平均4-6個(gè)月， 所以推薦貫序應(yīng)用或輪換應(yīng)用。 同樣， 克唑替尼的聯(lián)合EGFR一或三代藥物也顯示出優(yōu)秀的實(shí)戰(zhàn)效果，耐藥期稍微比XL-184具備優(yōu)勢(shì)。
c-MET 高表達(dá)：XL-184 在實(shí)戰(zhàn)中的表現(xiàn)呈現(xiàn)更大的聯(lián)合用藥優(yōu)勢(shì), 譬如聯(lián)合EGFR一代藥或者三代藥。（這也讓特殊的XL-184在聯(lián)合應(yīng)用中顯得非常特殊，適應(yīng)面更廣）， 耐藥期通常4-6個(gè)月， 所以同樣推薦輪換用藥。
Tepotinib：ORR 為56.3%
最新在ASCO上Tepotinib公布的數(shù)據(jù)也非常積極。并且其臨床設(shè)計(jì)也非常前衛(wèi)。在組織檢測(cè)的同時(shí)，設(shè)立了一組液體活檢臨床實(shí)驗(yàn)臂。在組織檢測(cè)組，26個(gè)患者有11個(gè)應(yīng)答，ORR為42.3%。液體活檢組，16個(gè)患者中，9個(gè)應(yīng)答，ORR 達(dá)到56.3%。組織檢測(cè)與液體活檢均為陽(yáng)性的患者比例為77%，在這28名患者中，12名應(yīng)答，應(yīng)答率為42.9%。根據(jù)以前Guardian報(bào)道的數(shù)據(jù)，在晚期肺癌患者中，經(jīng)常有高達(dá)接近一半的患者沒(méi)有合適的組織樣品。有效的液體活檢能夠給這些患者一個(gè)應(yīng)用靶向療法的機(jī)會(huì)。為T(mén)epotinib的液體活檢臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)點(diǎn)贊。
Onartuzumab (MetMAb):OS為12.6個(gè)月
Rilotumumab聯(lián)合特羅凱治療晚期肺癌：控制率60%
入組了45名其他治療失敗的晚期肺癌患者，13名是肺鱗癌，32名是肺腺癌，2人有EGFR突變，33人明確是EGFR野生型，8人有KRAS突變。
接受rilotumumab聯(lián)合特羅凱治療，疾病控制率為60%，中位生存期為6.6個(gè)月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期為7.0個(gè)月。
8名KRAS突變的患者，1人腫瘤縮小超過(guò)30%，6人疾病穩(wěn)定，明確進(jìn)展的只有1名患者，疾病控制率達(dá)87.5%
Savolitinib
另外一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)較為積極地是和記黃埔與阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的Savolitinib（沃利替尼），在乳頭狀腎細(xì)胞癌及EGFR 的非小細(xì)胞肺癌中與EGFR TKI合用，均有積極數(shù)據(jù)，前景值得期待。目前我司也開(kāi)展了沃利替尼治療MTE14突變的臨床試驗(yàn)招募，歡迎大家掃碼關(guān)注！
靶向MET外顯子14改變的酪氨酸激酶抑制劑及其他在臨床上的最佳整體反應(yīng)
Tivantinib（ARQ 197）：OS為7.2個(gè)月
Tivantinib（ARQ 197）是一種選擇性口服小分子MET受體TKI，已被證明可降低腫瘤活檢標(biāo)本中的MET活性和下游信號(hào)通路的表達(dá)。
在之前的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，對(duì)于晚期HCC和Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者，接受tivantinib二線(xiàn)治療（360 mg每天兩次，然后240mg每天兩次）與安慰劑相比，MET高表達(dá)（MET-高）亞組患者的中位數(shù)進(jìn)展時(shí)間得到延長(zhǎng)（2.7個(gè)月vs. 1.4個(gè)月; p = 0.03）。研究表明MET高表達(dá)是HCC患者的不良預(yù)后因素，其mOS為3.8個(gè)月，tivantinib治療后可延長(zhǎng)至7.2個(gè)月。且索拉非尼治療后，更容易出現(xiàn)MET高表達(dá)?；谶@項(xiàng)試驗(yàn)，開(kāi)展了Ⅲ期研究（METIV-HCC試驗(yàn)），以評(píng)估了tivantinib作為MET高表達(dá)HCC患者二線(xiàn)治療的有效性和安全性，可惜的是該結(jié)果為陰性。
卡博替尼：DCR為64%
今年ASCO年會(huì)上報(bào)道的CELESTIAL研究結(jié)果給了我們一個(gè)答案。這項(xiàng)研究主要是觀察卡博替尼（Cabozantinib）對(duì)索拉非尼和其他全身治療后疾病進(jìn)展的HCC患者的臨床療效和安全性。卡博替尼是一種多靶點(diǎn)的小分子化合物，其靶點(diǎn)包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共九個(gè)靶點(diǎn)，其中c-MET是其重要的一個(gè)靶點(diǎn)。這項(xiàng)全球、雙盲、Ⅲ期臨床研究，共入組707例經(jīng)過(guò)索拉非尼一線(xiàn)或/和二線(xiàn)全身治療失敗的HCC患者，按2:1進(jìn)入卡博替尼組和安慰劑對(duì)照組。結(jié)果顯示，卡博替尼組的中位OS（10.2個(gè)月對(duì)8.0個(gè)月，P=0.0049）和PFS（5.2 個(gè)月對(duì)1.9個(gè)月，P<0.0001）均明顯優(yōu)于安慰劑組，但3~4級(jí)不良事件（主要是3級(jí)）發(fā)生率較高，最常見(jiàn)的反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞和腹瀉等。CELESTIAL研究的成功，表明以c-MET為靶點(diǎn)的抑制劑對(duì)肝癌的作用仍值得進(jìn)一步探索和研究。
前列腺癌：卡博替尼12周DCR為68%
胃癌：克唑替尼ORR為50%
MET不僅是EGFR-TKI耐藥后的新靶點(diǎn)，亦是原發(fā)致癌驅(qū)動(dòng)基因。MET過(guò)量激活也經(jīng)常出現(xiàn)在其它靶向療法的耐藥機(jī)制中，如EGFR的旁路耐藥機(jī)制，以及PARP 的耐藥機(jī)制等。MET抑制劑在MET通路異常激活的患者中初顯成效，期待METi早日獲批，造?；颊摺?/span>
福利到！
目前我司也在開(kāi)展MET抑制劑沃利替尼在肺癌中的臨床試驗(yàn)招募，以及MET抑制劑HQP8361治療MET突變的所有實(shí)體瘤，歡迎感興趣的患者掃碼入組！
臨床招募群
其他癌種患者如治療遇到困境，可通過(guò)找藥寶典的問(wèn)診問(wèn)藥按鈕提交病情，我們會(huì)為您提供綜合國(guó)內(nèi)外治療方案的個(gè)性化治療建議，如有合適試驗(yàn)參加也會(huì)積極推薦。
癌癥可怕，但我們與您一同攜手抗癌！
聯(lián)系客服
