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子癇前期是指懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿。是妊娠期高血壓疾病的五種狀況之一，為妊娠期特發(fā)疾病，可影響機(jī)體各器官系統(tǒng)。發(fā)病率約占全部妊娠的3.9%。子癇前期患者是日后發(fā)生心腦血管疾病的高危人群，尤其是早發(fā)型和/或重度子癇前期患者，晚年發(fā)生高血壓、缺血性心臟病、卒中、靜脈血栓栓塞和相關(guān)疾病造成死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。再次妊娠子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大。盡早預(yù)測(cè)子癇前期并進(jìn)行預(yù)防，積極改善預(yù)后，提高生存率。

1．預(yù)測(cè)指標(biāo)

(1) 子宮動(dòng)脈多普勒：基于子癇前期病因的胎盤(pán)淺著床、免疫適應(yīng)不良學(xué)說(shuō)，1983年Campbell等首次運(yùn)用多普勒測(cè)定子宮胎盤(pán)血流。子宮動(dòng)脈的阻力隨著孕齡的增加而降低。在子癰前期的孕婦中，其子宮動(dòng)脈血流的頻譜呈高阻。對(duì)于子宮動(dòng)脈的研究包括4種：①子宮動(dòng)脈波形中的血流阻力的各項(xiàng)比值（ RI，PI，收縮期／舒張期，舒張期／收縮期）；②任何一側(cè)動(dòng)脈舒張期切跡的出現(xiàn)或消失；③雙側(cè)子宮動(dòng)脈舒張期切跡的出現(xiàn)或消失；④子宮動(dòng)脈的比值和舒張期切跡聯(lián)合。孕12-16周運(yùn)用子宮動(dòng)脈多普勒預(yù)測(cè)子癇前期的研究比較少。Merja Vainio等對(duì)孕12-14周的120位高危孕婦行陰道子宮動(dòng)脈多普勒超聲檢查，記錄子宮動(dòng)脈切跡的出現(xiàn)、RI、PI值等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)子宮動(dòng)脈切跡在孕12-14周發(fā)生率為75%，24-26周為24. 4%，32-34周為12.2 %。而在未經(jīng)過(guò)選擇的人群中，子宮動(dòng)脈切跡的出現(xiàn)率為55.5%。預(yù)測(cè)子癇前期，12-14周，其敏感度為91%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為23%，陰性預(yù)測(cè)值為97%。隨著孕周增加，敏感度下降，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也上升，陰性預(yù)測(cè)值下降，孕32-34周，其敏感度為36%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為40%，陰性預(yù)測(cè)值為89%。故可以在整個(gè)孕期對(duì)高危孕婦觀察其子宮動(dòng)脈切跡的出現(xiàn)與消失。如果切跡持續(xù)存在，則提示其有可能發(fā)生子癇前期。相反，若早期未發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈切跡，則發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)較小。相對(duì)于其他的血清學(xué)檢測(cè)，子宮動(dòng)脈預(yù)測(cè)子癇前期的臨床應(yīng)用價(jià)值更高，更具有實(shí)際意義。這項(xiàng)檢查不會(huì)增加額外的費(fèi)用，但是單一應(yīng)用子宮動(dòng)脈，其敏感度，預(yù)測(cè)值還不夠高。故近幾年，出現(xiàn)了很多關(guān)于子宮動(dòng)脈與其他血清血因子聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的研究，但結(jié)果還是差異很大。

(2) 胎盤(pán)功能標(biāo)志物：1998年Clark等發(fā)現(xiàn)在子癇前期患者中PLGF的濃度與對(duì)照組相比要低。而sFlt-1的血清學(xué)濃度明顯增高，并且與疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的VEGF受體有4種，包括FLT-1、KDR、FLT-4、NRP-1，而sFlt-1為FLT-1的可溶性形式，血循環(huán)中sFlt-1可與VEGF結(jié)合，從而拮抗VEGF的作用。關(guān)于妊娠期sFlt-1水平變化的文獻(xiàn)報(bào)道較少，Levine等研究表明，早孕及中孕期婦女血清sFlt-1水平保持恒定，至妊娠33-36周后開(kāi)始升高，增加約145ng/L，直至分娩。子癇前期患者血清sFlt-1水平明顯高于正常晚期妊娠，而重度子癇前期患者sFlt-1水平則明顯高于輕度患者。子癇前期患者sFlt-1升高的同時(shí)，VEGF明顯減低，推測(cè)sFlt-1可能通過(guò)降低血清VEGF水平，導(dǎo)致sFlt-1/VEGF失衡，參與子癇前期的病情發(fā)展。胎盤(pán)生長(zhǎng)因子豐富表達(dá)于胎盤(pán)，主要由滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其特異性結(jié)合的受體位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞，這些特點(diǎn)使PLGF對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞功能和胎盤(pán)血管生長(zhǎng)有一定的調(diào)節(jié)作用。在正常妊娠時(shí)，母體血清PLGF蛋白在孕5-15周呈低水平表達(dá)，孕15-26周血清PLGF水平急劇上升，到孕26-30周左右，血清PLGF水平達(dá)頂峰，31周后顯著下降。文獻(xiàn)報(bào)道，子癇前期患者外周血PLGF水平顯著低于同孕齡正常妊娠，而且PLGF水平在一定程度上反映了病情的輕重。推測(cè)PLGF合成與分泌受抑制將影響到滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和增殖，限制了滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，造成滋養(yǎng)細(xì)胞侵人缺陷，使胎盤(pán)淺著床，胎盤(pán)絨毛缺血缺氧。而缺氧可下調(diào)PLGF表達(dá)，兩者之間形成惡性循環(huán)，參與子癇前期的發(fā)生。PLGF的表達(dá)改變與胎盤(pán)微血管密度( MVD)呈正相關(guān)，提示PLGF促進(jìn)胎盤(pán)血管形成。子癇前期患者PLGF表達(dá)下降，造成胎盤(pán)血管數(shù)目減少，面積下降，血管通透性下降，母兒間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換障礙，出現(xiàn)慢性胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡。此外，胎盤(pán)血管病變導(dǎo)致胎盤(pán)血流灌注不足，加重血管內(nèi)膜的損害，出現(xiàn)血管舒縮因子失衡，引起全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致患者發(fā)生全身臟器功能損傷。

在一項(xiàng)子癇前期的預(yù)防實(shí)驗(yàn)中，每個(gè)月測(cè)定總sFlt-1及游離的VEGF和PLGF，證實(shí)在最后發(fā)病的患者中，早期就可以顯著的檢測(cè)到這三個(gè)因子的變化。這些變化可以在子癇前期發(fā)作的前5周檢測(cè)。低水平的PLGF在孕早期可檢測(cè)。2004年，Thadhani等人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性巢式隊(duì)列研究，測(cè)定孕12周前的sFlt-1與PLGF，子癇前期患者的PLGF水平明顯降低，而sFlt-1濃度改變無(wú)明顯差異，但在進(jìn)行多變量分析矯正之后，子癇前期患者sFlt-1水平比對(duì)照組要高3.7倍。這些研究結(jié)果提示我們，這些因子也許在早期可以預(yù)測(cè)子癇前期。

此外，PAPP-A被認(rèn)為與人類(lèi)的胎盤(pán)灌注有關(guān)。在子癇前期患者中，其孕早期PAPP-A的濃度有顯著的降低。但在子癇前期發(fā)作后，其濃度會(huì)下降。在孕11-13 ⁶周，PAPP-A對(duì)子癇前期的敏感度為26%，加上22-24周中期子宮動(dòng)脈PI，其敏感度達(dá)76%。

(3) 尿酸：高尿酸血癥是子癇前期的一個(gè)特點(diǎn)，子癇前期患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降可導(dǎo)致尿酸清除率降低，尿酸測(cè)定值通常被認(rèn)為可預(yù)測(cè)子癰前期的發(fā)生和反映病情的嚴(yán)重性。

(4) 纖維連接蛋白：細(xì)胞纖維連接蛋白(fibronectin)最重要的功能是在胚胎形成和創(chuàng)傷愈合時(shí)的組織重鑄。有研究發(fā)現(xiàn)，將發(fā)生子癇前期的孕婦，血中細(xì)胞纖維連接蛋白濃度較正常孕婦明顯升高，在孕25周前，血漿細(xì)胞纖維連接蛋白預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的敏感性大于50%，特異性72%-90%。故有一定的臨床應(yīng)用前景。

(5) 凝血激活：子癇前期患者存在著血栓形成傾向，可表現(xiàn)為血小板減少、高凝狀態(tài)纖溶亢進(jìn)。在子癇前期發(fā)生前，可以出現(xiàn)血小板體積增大。子癇前期患者血中纖溶酶原激活抑制物-1( PAI-1)和抑制素A在孕25周前即明顯升高，而孕30周后PAI-2明顯下降，PAI-1/PAI-2比值明顯升高，PAI-1與抑制素Al或可幫助早期診斷子癇前期。

(6) 氧化應(yīng)激標(biāo)志物和促炎性細(xì)胞因子：子癇前期患者體內(nèi)過(guò)氧化底物和過(guò)氧化物增加，抗氧化物減少，進(jìn)而產(chǎn)生氧化應(yīng)激造成血管內(nèi)皮損傷，氧化應(yīng)激標(biāo)志物可能預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。子癇前期患者鐵、甘油三酯、低密度脂蛋白、游離脂肪酸、同型半胱氨酸等過(guò)氧化底物，以及脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等過(guò)氧化物明顯增加，而抗壞血酸、維生素E、類(lèi)胡蘿卜素等抗氧化物顯著減少。非對(duì)稱性二甲基精氨酸( ADMA)在孕23-25周子癇前期患者中升高明顯；炎性介質(zhì)激活損傷內(nèi)皮細(xì)胞，包括多種細(xì)胞因子，如TNF和白介素等，均與子癇前期發(fā)病有關(guān)。

(7) 胎兒DNA：Levine等研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠中期母血游離胎兒，DNA代表了胎盤(pán)梗死和凋亡，可以預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。

2．預(yù)測(cè)指標(biāo)的選擇  

一個(gè)理想的預(yù)測(cè)指標(biāo)，必須參與子癇前期的病理改變，能在臨床癥狀出現(xiàn)之前以簡(jiǎn)單、方便、價(jià)格適宜的特點(diǎn)檢出，且需要較高的敏感度與特異度。若是能反映疾病的嚴(yán)重程度，且在正常孕婦中無(wú)法檢出或僅僅是低表達(dá)則更是理想。但目前尚無(wú)一個(gè)有效的因子能單獨(dú)預(yù)測(cè)子癇前期，并具有實(shí)際臨床應(yīng)用的價(jià)值。一是由于陽(yáng)性預(yù)測(cè)值太低，沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值；二是預(yù)測(cè)的時(shí)間太晚，已經(jīng)無(wú)力改變?nèi)焉锝Y(jié)局。由此研究基礎(chǔ)上出現(xiàn)了一批聯(lián)合預(yù)測(cè)試驗(yàn)，并將預(yù)測(cè)試驗(yàn)提早到孕中期的早期，甚至是孕早期。研究結(jié)果爭(zhēng)議的多，一致的少。主要是缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)這些因子進(jìn)行系統(tǒng)研究。所以這些預(yù)測(cè)試驗(yàn)至今還沒(méi)有廣泛用于臨床實(shí)踐中。

1．預(yù)防措施

(1)  飲食營(yíng)養(yǎng)：研究提示，高血壓疾病在不同地區(qū)的人群與鈉鹽平均攝入量顯著相關(guān)，無(wú)論是妊娠期高血壓疾病還是原發(fā)性高血壓者，攝入鹽越多，血壓水平和患病率越高。在同一地區(qū)對(duì)鹽敏感人群攝入鹽過(guò)多更易導(dǎo)致血壓升高。WHO推薦每日食鹽攝入量為5g。學(xué)者們?cè)?jīng)建議，限制食鹽攝入量以預(yù)防子癇前期-子癇，但研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)其有效性。2005年，發(fā)表在Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的Meta分析也表明，到目前為止，并沒(méi)有足夠證據(jù)證明限制食鹽能降低子癇前期的發(fā)病。但對(duì)于慢性高血壓或高血壓家族病史者，適當(dāng)限鹽，每日食鹽量應(yīng)為3-5g。

補(bǔ)鈣是否能預(yù)防子癇前期-子癇尚有爭(zhēng)議，最早由Belizan等于1980年報(bào)道低鈣飲食的孕婦發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)增加，隨后多項(xiàng)研究顯示，妊娠期補(bǔ)鈣可降低血壓并預(yù)防子癇前期的發(fā)生。2006年發(fā)表的一項(xiàng)WHO關(guān)于低鈣攝入人群中補(bǔ)充鈣劑的研究，結(jié)果顯示，補(bǔ)充鈣劑雖不能降低子前期的發(fā)病率，但是可以降低子癇前期患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，如子癇、嚴(yán)重高血壓，胎兒或新生兒死亡等。最近又發(fā)表了關(guān)于補(bǔ)鈣與子癇前期的Meta分析研究，結(jié)果表明，補(bǔ)充鈣劑可有效降低妊娠期高血壓疾病、子癇前期的發(fā)生；并且患病高危人群和基礎(chǔ)鈣攝入量低的人群獲益最大。

魚(yú)油中富含ω-3脂肪酸，許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充魚(yú)油可降低妊娠期高血壓疾病及子癇前期的發(fā)生，但在前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究中卻未能得到證實(shí)。

(2) 小劑量阿司匹林：在20世紀(jì)80年代，Wallenberg首先提出小劑量阿司匹林可以有效預(yù)防子癇前期后，各國(guó)學(xué)者相繼發(fā)表了許多相關(guān)研究，都得出了類(lèi)似的結(jié)果，小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的劑量一般為50-150mg。近年來(lái)的研究結(jié)果又出現(xiàn)了分歧，幾項(xiàng)隨機(jī)雙盲的大樣本對(duì)照研究都顯示小劑量阿司匹林未能明顯減低子癇前期的發(fā)生率。但也有結(jié)果顯示，孕期小劑量阿司匹林可以在較輕程度上降低子癇前期、34周前的早產(chǎn)及胎兒新生兒死亡、小于胎齡兒、孕產(chǎn)婦死亡等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。故目前小劑量阿司匹林能夠預(yù)防子癇前期-子癇的結(jié)論并不明確，但對(duì)于有易栓癥的初產(chǎn)婦或有易栓癥病史準(zhǔn)備妊娠的婦女以及抗心磷脂抗體綜合征者、子癇前期史尤其是早發(fā)型重度子癇前期史，應(yīng)該在孕前或孕早期即開(kāi)始低劑量使用。

(3) 抗氧化劑：氧化應(yīng)激在子癇前期-子癇的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，患者血液中的抗氧化活性顯著降低。近年來(lái)許多試驗(yàn)研究通過(guò)補(bǔ)充外源性抗氧化劑，如維生素C、維生素E，來(lái)預(yù)防子癇前期-子癇，但研究結(jié)果不一致。雖然對(duì)于抗氧化劑能否預(yù)防妊娠期高血壓疾病并不確定，但對(duì)不喜食新鮮蔬果的孕婦，補(bǔ)充維生素C仍積極可行。

(4) 運(yùn)動(dòng)：有研究顯示，比較妊娠期活動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)量較大的婦女，患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)較不活動(dòng)或活動(dòng)量極少的婦女降低78%，體育運(yùn)動(dòng)可降低子癇前期-子癇的發(fā)生率。當(dāng)由于樣本量小，不足以據(jù)其得出確切定論。

2．預(yù)防方法在臨床的應(yīng)用價(jià)值  

各種預(yù)防措施的臨床研究結(jié)果存在差異，這些差異可能來(lái)自于研究對(duì)象的異質(zhì)性及其病因和發(fā)病機(jī)制的差異。子癇前期-子癇的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同的預(yù)防方法應(yīng)用在不同發(fā)病原因的人群間效果不可能不存在差異，可見(jiàn)只有針對(duì)不同高危因素和不同類(lèi)別個(gè)體，采用個(gè)體化的預(yù)防方法，即基于患者異質(zhì)基礎(chǔ)的方法是探索有效預(yù)防之路。

3．預(yù)防措施中被忽略的部分  

在實(shí)際臨床工作中，要做到有效識(shí)別高危人群，并有針對(duì)性地應(yīng)用不同預(yù)防方法，一方面需要加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)子癇前期-子癇多種相關(guān)發(fā)病因素的認(rèn)識(shí)以及臨床警示信息的識(shí)別；另一方面需要對(duì)孕婦加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)的教育強(qiáng)化，使孕婦能夠自我識(shí)別、自我監(jiān)測(cè)自身高危因素，并主動(dòng)尋求相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)。近年，英美國(guó)家子癇前期-子癇發(fā)病率的降低，歸因于對(duì)其臨床指導(dǎo)方針的不斷修訂和特殊監(jiān)管系統(tǒng)的建立，教育的普及和強(qiáng)化。這些方面也是不容我們忽視的預(yù)防重要環(huán)節(jié)。

根據(jù)NHBPEP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期高血壓疾病在產(chǎn)后12周內(nèi)可恢復(fù)正常，若血壓升高時(shí)間超過(guò)此限，則被認(rèn)為是慢性高血壓。2007年Magpie試驗(yàn)報(bào)道，在產(chǎn)后26月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，20%(n= 3375)子癇前期產(chǎn)婦發(fā)展成慢性高血壓。目前已有確切證據(jù)證實(shí)，前次妊娠患有子癇前期的婦女，遠(yuǎn)期罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

1．再次妊娠風(fēng)險(xiǎn)  

一般而言，前次妊娠子癇前期發(fā)病時(shí)間越早，再次妊娠復(fù)發(fā)的可能性越大。有研究表明，孕30周前確診為子癇前期的患者，再次妊娠時(shí)，復(fù)發(fā)率近40%。而2006年Hjartardottir等報(bào)道的類(lèi)似復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，盡管其中大部分患者為妊娠期高血壓，5%為子癇前期，16%合并慢性高血壓。對(duì)于晚孕期確診子癇前期患者，再次妊娠復(fù)發(fā)子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)同樣上升。荷蘭一項(xiàng)針對(duì)535000名晚孕期診斷為子癇前期的初產(chǎn)婦隨訪發(fā)現(xiàn)，相較正常產(chǎn)婦，其再次妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍( 25%vs. 14%)。初次妊娠合并HELLP綜合征者，再次妊娠時(shí)，依舊面臨5%-26%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。即使再次妊娠時(shí)未復(fù)發(fā)，但是子癇前期、早產(chǎn)、FGR、胎盤(pán)早剝等風(fēng)險(xiǎn)仍增加。此外，早發(fā)型重度子癇前期產(chǎn)婦存在潛在的血栓形成傾向，這一異常往往會(huì)影響再次妊娠結(jié)局，首次妊娠同時(shí)合并子癇前期和血栓形成傾向，子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。

故對(duì)于子癇前期產(chǎn)婦需再次妊娠者，孕前咨詢時(shí)應(yīng)告知相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)預(yù)防；孕期加強(qiáng)母兒監(jiān)護(hù)，積極處理并發(fā)癥。

2．遠(yuǎn)期預(yù)后

(1)  心腦血管、代謝系統(tǒng)并發(fā)癥：無(wú)論孕婦合并何種類(lèi)型的妊娠期高血壓疾病，遠(yuǎn)期罹患心腦血管疾病的發(fā)病率均上升。2007年，Bellamy等通過(guò)Meta分析，證實(shí)孕期并發(fā)子癇前期者，遠(yuǎn)期高血壓、糖尿病、靜脈血栓栓塞、卒中等疾病發(fā)病率增加。一項(xiàng)基于780000名產(chǎn)婦15年的隨訪研究結(jié)果顯示，孕期合并妊娠期高血壓者，遠(yuǎn)期慢性高血壓發(fā)病率增加5.2倍；合并輕度子癇前期，其發(fā)病率增加3.5倍；合并重度子癇前期者，發(fā)病率增加6.4倍。值得一提的是，遠(yuǎn)期罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也增加3.5倍。

(2)  腎臟并發(fā)癥：有研究顯示，子癇前期患者遠(yuǎn)期發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高出4倍，該值在再次妊娠復(fù)發(fā)子癇前期人群中更高。15%-20%子癇前期婦女腎穿刺活檢可發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病。

(3)  中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：以往的觀點(diǎn)認(rèn)為子癇抽搐并不會(huì)產(chǎn)生遠(yuǎn)期后遺癥。但近來(lái)觀念有所更新，研究表明，子癇抽搐婦女似乎更易發(fā)生腦白質(zhì)病變，并且可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙，但兩者的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。