心源性休克強(qiáng)心藥和升壓藥使用：when, which and how much
河北衡水哈勵遜國際和平醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 王金榮
重癥行者翻譯組
綜述目的
關(guān)于心源性休克時使用升壓藥和強(qiáng)心藥的數(shù)據(jù)和干預(yù)試驗(yàn)很少，并且存在副作用和缺乏能夠改善預(yù)后的確鑿證據(jù)，其使用受到限制。本文綜述了目前在心源性休克中升壓藥和強(qiáng)心藥的使用情況。
最近發(fā)現(xiàn)
最近的兩項(xiàng)Cochrane分析得出結(jié)論，沒有足夠的證據(jù)證明任何一種升壓藥或強(qiáng)心藥在病死率方面優(yōu)于另一種。最近的RCT和對個體數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，對于心源性休克患者，去甲腎上腺素可能優(yōu)于腎上腺素。對于強(qiáng)心藥，當(dāng)去甲腎上腺素不能恢復(fù)灌注時，多巴酚丁胺是一線選擇。左西孟旦是一種鈣增敏劑，可以改善急性血流動力學(xué)，但對病死率的影響尚不確定。
摘要
當(dāng)需要恢復(fù)血壓時，去甲腎上腺素是一種合理的一線藥物。多巴酚丁胺是一線強(qiáng)心藥，而左西孟旦可作為二線藥物使用，或優(yōu)先用于既往接受β受體阻滯劑治療的患者。盡管如此，目前關(guān)于有效預(yù)后的對比研究結(jié)果仍然很少，應(yīng)該在恢復(fù)期、機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植時作為臨時過渡限制使用。
引言
心源性休克是指由于原發(fā)性心臟功能障礙導(dǎo)致的重要終末器官灌注不足。心源性休克的范圍從輕微的低灌注到嚴(yán)重的休克。心源性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：收縮壓低于90mmHg或需要血管加壓治療以達(dá)到至少90mmHg的血壓；肺充血或左心室充盈壓力升高；正常血容量或高血容量狀態(tài)下存在器官灌注受損跡象，并滿足以下至少一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：精神狀態(tài)改變；體溫低、皮膚濕冷；少尿及血清乳酸升高。心源性休克的診斷通常基于易于評估的臨床標(biāo)準(zhǔn)，除超聲心動圖外無需先進(jìn)的血流動力學(xué)監(jiān)測。某些臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)還包括血流動力學(xué)參數(shù)，如心臟指數(shù)下降(CI，如<1.8或心臟支持下<2.2 L/min/m2，)或左心室充盈壓力升高(如肺毛細(xì)血管楔壓>15 mmHg)。在美國和歐洲指南中，幾乎90%的心源性休克在存在IIb級推薦和C級證據(jù)的情況下，使用升壓藥和強(qiáng)心藥物。
本文主要根據(jù)近年文獻(xiàn)，綜述升壓藥和強(qiáng)心藥在急性心源性休克治療中的應(yīng)用。
知識要點(diǎn)
&關(guān)于心源性休克血管活性藥物之間療效比較的資料有限。
&建議選擇升壓藥和強(qiáng)心藥作為恢復(fù)期、機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植時的臨時過渡，且應(yīng)使用最低劑量和最短時間。
& 一般建議去甲腎上腺素-多巴酚丁胺聯(lián)合使用作為一線治療策略。
&左西孟旦應(yīng)作為二線治療藥物，用于精心選擇的心源性休克患者。
心源性休克的病理生理學(xué)和升壓藥物的使用
過去20年，我們對心源性休克的復(fù)雜性和病理生理學(xué)認(rèn)識不斷發(fā)展。經(jīng)典機(jī)制是心肌收縮力嚴(yán)重下降，導(dǎo)致潛在的有害循環(huán)，即心排血量減少、血壓降低和冠狀動脈進(jìn)一步缺血，隨后收縮力進(jìn)一步降低，這是一個可能導(dǎo)致死亡的循環(huán)。這一經(jīng)典論述還包括代償機(jī)制，盡管是由急性心臟損傷和無效射血引起的全身病理性血管收縮。因此，在這種低心排血量綜合征的情況下，使用強(qiáng)心藥是完全合理的。所謂的新機(jī)制指出，心源性休克通過多種促炎途徑表現(xiàn)出血管阻力下降，包括一氧化氮途徑，但也包括過氧亞硝酸鹽和細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管升壓治療的跡象。從病理生理學(xué)數(shù)據(jù)來看，第一個結(jié)論是，在心源性休克治療中，同時表現(xiàn)出變力和血管加壓效應(yīng)可能是最明顯的。然而，所有可能有用的藥物都必須考慮到副作用。
腎上腺素的使用
兒茶酚胺的應(yīng)用被認(rèn)為是血流動力學(xué)心源性休克治療的基石，這類治療包括多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上腺素。所有這些分子都通過刺激腎上腺素能受體而增加平均動脈壓(MAP)。然而，除了去氧腎上腺是一個單純的α1血管收縮劑，所有上述兒茶酚胺均刺激其他腎上腺素能受體，導(dǎo)致各種血液動力學(xué)、代謝和炎癥效應(yīng)。表1比較了不同藥物對受體亞型的親和力以及與受體刺激相關(guān)的效應(yīng)，因此，最佳腎上腺素能藥物的選擇不僅要考慮對心臟的影響，還要考慮對血管、代謝、微循環(huán)和免疫的影響。
目前推薦意見
首先要強(qiáng)調(diào)，心源性休克血管活性藥物試驗(yàn)歷來難以執(zhí)行。因此，目前的建議主要基于meta分析和專家意見。法國、斯堪的納維亞和德國的建議非常相似，一致推薦去甲腎上腺素和多巴酚丁胺作為一線藥物。美國心臟協(xié)會發(fā)表的一份科學(xué)聲明出人意料地繼續(xù)提倡在心源性休克中使用多巴胺。最近的兩項(xiàng)Cochrane分析得出結(jié)論，沒有足夠的證據(jù)證明，任何一種升壓藥或強(qiáng)心藥在死亡率方面優(yōu)于另一種，因此，具體藥物的選擇可能是個體化的，并由治療醫(yī)生自行決定。最后，盡管證據(jù)不足，仍有一項(xiàng)關(guān)于心源性休克時選擇升壓藥/強(qiáng)心藥組合的專家建議發(fā)表，主要基于升壓藥/強(qiáng)心藥的生理效應(yīng)和大量文獻(xiàn)綜述。
去甲腎上腺素作為一線藥物
去甲腎上腺素是一種非常有效和可靠的升壓藥，具有引人注目的收縮血管特性。在嚴(yán)重和低血壓心源性休克期間使用升壓藥是合理的，因?yàn)閷υS多患者來說，終末器官血流量的充分性與血壓大致相關(guān)，而低血壓與死亡風(fēng)險增加有關(guān)。去甲腎上腺素是一種非常有效和可靠的升壓藥。它增加MAP而沒有任何伴隨的心率增加。一般來說，由于β1腎上腺素能受體的刺激對心肌細(xì)胞有直接影響，心臟指數(shù)會升高。去甲腎上腺素與其他升壓藥相比有許多優(yōu)點(diǎn)，包括：非常強(qiáng)的血管加壓作用，相當(dāng)于腎上腺素和去氧腎上腺素，并大于多巴胺；與腎上腺素相反，去甲腎上腺素不作用于β2腎上腺素能受體，因此乳酸水平不增加，可用于指導(dǎo)復(fù)蘇；與多巴胺和腎上腺素相反，去甲腎上腺素增加心臟指數(shù)但不增加心率，從而不過度增加心肌耗氧量；與只作用于α1腎上腺素能受體的去氧腎上腺素相反，去甲腎上腺素也作用于心臟β1腎上腺素能受體，因此可能維持心室-動脈耦聯(lián)。去甲腎上腺素和腎上腺素是目前心源性休克中最常用的升壓藥。感染性休克患者使用腎上腺素和去甲腎上腺素的預(yù)后比較無顯著差異。然而，這些藥物對心源性休克患者可能有特定的影響預(yù)后的作用。為了說明后者，Optima CC研究比較了腎上腺素和去甲腎上腺素在合并心源性休克的心肌梗死中的作用，這項(xiàng)雙盲、多中心和隨機(jī)的研究包括57名患者，目標(biāo)MAP達(dá)到70mmHg，腎上腺素組使用劑量0.7±0.5μg/kg/min，去甲腎上腺素組使用劑量0.6±0.7μg/kg/min (P＝0.66)。主要治療終點(diǎn)——心臟指數(shù)（CI），從H0到H72兩組的心臟指數(shù)增加相同（p＝0.43）（圖1）。然而，主要安全終點(diǎn)——難治性休克發(fā)生率，與去甲腎上腺素2/30 (7%)相比，腎上腺素組發(fā)生率更高10/27(37%)，P＝0.008，導(dǎo)致提前終止了這項(xiàng)研究。由H2到H24腎上腺素組心率明顯升高，去甲腎上腺素組心率無明顯變化(P<0.0001)。兩組之間平均肺動脈壓(P＝0.48)和肺阻塞壓力(PAOP) (P＝0.38)的變化相同。最后，兩組左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均以相似的特點(diǎn)逐步增加 (P＝0.87)。與去甲腎上腺素相比，腎上腺素產(chǎn)生的代謝改變帶來不利影響，如H2至H24期間心臟雙乘積增加(P = 0.0002)和乳酸酸中毒(P < 0.0001)(圖1)。因此，作者得出結(jié)論，繼發(fā)于急性心肌梗死的心源性休克，與去甲腎上腺素相比，使用腎上腺素對動脈壓和CI的影響相似，且難治性休克發(fā)生率較高。這些結(jié)果在對2583名患者(包括上述57名患者)的個體數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析時得到證實(shí)，其中主要預(yù)后指標(biāo)是短期病死率。
這項(xiàng)大型研究的主要結(jié)果是，對心源性休克患者使用腎上腺素進(jìn)行血流動力學(xué)管理，與死亡風(fēng)險增加3倍相關(guān)。從生理學(xué)的角度來看，某種藥物（腎上腺素），增加心肌耗氧量（根據(jù)心臟雙乘積增加來評估）和乳酸水平（因此，混淆了將乳酸清除率作為全身灌注恢復(fù)標(biāo)志物的解釋），因此，對動脈血壓、氧交付和器官衰竭恢復(fù)沒有任何好處，對于心源性休克患者來說不是一個好的選擇。最后，在最近的建議中，推薦去甲腎上腺素為心源性休克的一線升壓藥，而不推薦腎上腺素。
多巴胺和后葉加壓素不該用于心源性休克
與去甲腎上腺素相比，已經(jīng)證明多巴胺與28天病死率增加有關(guān)，盡管這種影響可能是偶然的。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，1679名患者中858名使用多巴胺，821名使用去甲腎上腺素作為一線升壓藥物以恢復(fù)和維持血壓，兩組間28天病死率無顯著性差異(多巴胺組和去甲腎上腺素組分別為52.5%和48.5%)。然而，多巴胺組心律失常事件多于去甲腎上腺素組（207例(24.1%)vs. 102例(12.4%)，P<0.001）。亞組分析表明，與去甲腎上腺素相比, 應(yīng)用多巴胺的280例心源性休克患者28天病死率增加，而在1044例膿毒性休克或263例低血容量性休克患者中未看到此現(xiàn)象(生存分析顯示：心源性休克P＝0.03，膿毒性休克P＝0.19, 低血容量性休克P＝0.84)。最后，最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，與多巴胺相比，去甲腎上腺素與較低的28天病死率、較低的心律失常事件風(fēng)險以及較低的胃腸道反應(yīng)有關(guān)。去甲腎上腺素相對于多巴胺的這種優(yōu)越性，與心源性休克是否由冠心病引起無關(guān)。也不推薦使用后葉加壓素，因?yàn)檫@種藥物沒有強(qiáng)心特性，也不能改善心臟指數(shù)，而去甲腎上腺素能夠增加后者。在右心室衰竭時可能提倡使用后葉加壓素，因?yàn)樗辉黾臃蝿用}壓。
總而言之，當(dāng)血壓需要快速恢復(fù)時，去甲腎上腺素是一種合理的一線藥物。臨床證據(jù)表明，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室和血流動力學(xué)多維度監(jiān)測，來確定患者對治療和藥物滴定的反應(yīng)。去甲腎上腺素的起始劑量應(yīng)較低(0.1μg/kg/min)，并使MAP增加至65-70 mmHg時。在穩(wěn)定動脈血壓后，臨床醫(yī)生必須評估去甲腎上腺素是否能夠單獨(dú)逆轉(zhuǎn)低灌注的癥狀(低心排血量、低SVO2、高乳酸血癥、花斑、少尿)。
如果沒有，考慮到心源性休克時心輸出量減少，在使用去甲腎上腺素穩(wěn)定血流動力學(xué)后，添加一種強(qiáng)心劑可能有助于改善每搏量。如果去甲腎上腺素不能增加MAP，應(yīng)該討論使用機(jī)械循環(huán)支持。
多巴酚丁胺作為一線強(qiáng)心藥
目前，還沒有研究比較單純強(qiáng)心藥或變力擴(kuò)血管藥物在心源性休克中的作用，在臨床應(yīng)用中，可以使用三種藥物: 多巴酚丁胺，這是一種單純的強(qiáng)心藥，以及左西孟旦和磷酸二酯酶抑制劑(IPDE)，這兩種藥物都是變力擴(kuò)血管藥物。有趣的是，這三種藥物通過不同的途徑起作用。多巴酚丁胺是一種主要的β1腎上腺素能激動劑，具有微弱的β2和α1活性。IPDE可以阻止環(huán)腺苷酸(cAMP)的降解，在心肌中cAMP水平升高激活蛋白激酶A，從而磷酸化鈣通道，增加鈣流入心肌細(xì)胞，促進(jìn)心肌收縮。在平滑肌中，升高的cAMP抑制肌球蛋白輕鏈激酶，產(chǎn)生動脈和靜脈血管舒張。左西孟旦是一種鈣增敏劑，以鈣依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，它還通過開放腺苷三磷酸鉀通道，達(dá)到舒張血管平滑肌的作用。
根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、實(shí)用性和成本，一般推薦多巴酚丁胺作為一線治療。在心源性休克中，多巴酚丁胺可顯著提高心率、心臟指數(shù)和SVO2，同時降低PAOP和乳酸。相反，或米力農(nóng)在降低PAOP和增加心臟指數(shù)的同時，并沒有顯著提高心率，也沒有增加SVO2或降低乳酸水平。最后，多巴酚丁胺和米力農(nóng)都與心律失常和全身低血壓有關(guān)。兩種藥物比較，盡管米力農(nóng)半衰期更長，且與更嚴(yán)重的低血壓有關(guān)，但臨床結(jié)局相似。
左西孟旦作為二線治療
在專家意見的基礎(chǔ)上，一般建議將去甲腎上腺素-多巴酚丁胺聯(lián)用作為一線策略。多巴酚丁胺通過刺激心臟β1腎上腺素能受體發(fā)揮作用，增加收縮力、心率和心肌耗氧量，但對動脈血壓的影響有限。此外，多巴酚丁胺可增加房/室心律失常和缺血事件的發(fā)生率。不像傳統(tǒng)的強(qiáng)心藥，如多巴酚丁胺，左西孟旦既不增加心肌耗氧量，也不損害舒張功能或具有促心律失常作用。因此，它可能是心源性休克的理想藥物，因?yàn)樗梢栽诓辉黾觕AMP或鈣濃度的情況下提高心肌收縮力。此外，左西孟旦形成的代謝物，具有長效活性(高達(dá)7-9天)，可以單次24小時輸注。最后，左西孟旦還具有抗炎作用，能夠降低促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平。此外，左西孟旦的作用不依賴β受體的激活，因此，對β受體阻滯劑的作用不敏感或敏感度低。
左西孟丹也是平滑肌細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)鉀敏感通道的激活劑，從而導(dǎo)致血管舒張。在心源性休克的情況下，特別是在血管麻痹或血管緊張素依賴患者中，這種效應(yīng)可能與低血壓時血管緊張素劑量使用增加有關(guān)。最后，左西孟旦超長的半衰期是一把雙刃劍，一方面，它的特性對靜脈注射強(qiáng)心藥的脫機(jī)患者變得特別有吸引力；另一方面，一旦左西孟旦開始，可能很難迅速逆轉(zhuǎn)血管舒張。
已有大型隨機(jī)對照試驗(yàn)將左西孟丹與多巴酚丁胺或安慰劑比較，主要針對失代償性心力衰竭、感染性休克和心臟手術(shù)后低心排血量綜合征的患者，但從未用于心源性休克。在回顧文獻(xiàn)時，一個重要的觀點(diǎn)立即顯現(xiàn)出來，那就是目前沒有高質(zhì)量的研究評估左西孟旦在心源性休克中的應(yīng)用。此外，所有的meta分析都只使用了少數(shù)具有高偏倚風(fēng)險的研究。通過對上述數(shù)據(jù)的分析，我們可以清楚地看到，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦對短期和長期病死率、缺血性事件、急性腎損傷、心律失?；蜃≡簳r間沒有影響。另一方面，左西孟旦似乎對升壓藥劑量增加具有良好的耐受性，主要的血流動力學(xué)變化包括CI和心臟做功指數(shù)升高，左心室壓力降低和SVO2升高。最后，基于一項(xiàng)低質(zhì)量的研究，與依諾昔酮相比，左西孟旦對心肌梗死繼發(fā)的難治性心源性休克似乎更有效。在心源性休克中，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可能使CO升高，心臟前負(fù)荷降低。
總的來說，盡管左西孟旦非常有前途，而且基于目前證據(jù)，認(rèn)為左西孟旦應(yīng)該是精心挑選的心源性休克患者的二線治療選擇。然而，有必要進(jìn)行精心設(shè)計的RCT，以解決左西孟旦在心源性休克的潛在應(yīng)用和最終證據(jù)之間的差距。法國一項(xiàng)包括634名患者的研究，將評估左西孟旦在左心休克中的作用和地位。
結(jié)論
When and which drug
對于低血壓患者，在使用強(qiáng)心藥之前，建議使用去甲腎上腺素，包括在院前、急診室和導(dǎo)管室。在心肌梗死相關(guān)的心源性休克中，院前盡早應(yīng)用去甲腎上腺素和冠狀動脈血運(yùn)重建能使患者獲益。ICU應(yīng)進(jìn)行完整的血流動力學(xué)監(jiān)測，包括心輸出量、SVO2或SVCO2、靜脈動脈血CO2分壓差和血乳酸。如果存在持續(xù)低灌注跡象，去甲腎上腺素基礎(chǔ)上再添加多巴酚丁胺。對于既往應(yīng)用β-受體阻滯或兒茶酚胺出現(xiàn)副作用的患者(從嚴(yán)重心動過速到腎上腺素能性心肌病)，左西孟旦可能是一個很好的選擇，尤其是試用多巴酚丁胺后，心輸出量和心率沒有增加的情況下。
How much
一般來說，強(qiáng)心藥和升壓藥應(yīng)盡可能以最低劑量、在最短時間內(nèi)使用。因此，一旦達(dá)到治療目標(biāo)，臨床醫(yī)生應(yīng)減少劑量，并結(jié)合密切的臨床、生物學(xué)和血液動力學(xué)監(jiān)測。重要的是，當(dāng)休克成為難治性休克時(盡管高劑量升壓藥/強(qiáng)心藥，仍持續(xù)低血壓、高乳酸血癥、器官衰竭，特別是腎和肝衰竭)，應(yīng)立即討論使用機(jī)械循環(huán)支持，而不是增加或添加藥物。文獻(xiàn)中沒有明確的去甲腎上腺素劑量界值來定義難治性心源性休克。盡管如此，心臟輔助設(shè)施應(yīng)該在腎臟和/或肝功能衰竭發(fā)生之前早期使用。最后，最近的數(shù)據(jù)表明心臟輔助設(shè)施的有益作用，特別是早期植入左心室臨時輔助裝置，能夠降低左心室負(fù)荷和減少對兒茶酚胺的需求。
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