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【專題筆談】局部晚期宮頸癌術(shù)前新輔助化療的益處

本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2018年11期1199-1203頁

作者:張師前,王穩(wěn)

作者單位:1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科,山東濟(jì)南250012;2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬滕州市中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,山東滕州277599

電子信箱:r370112@126.com

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性常見的惡性腫瘤,在女性癌癥死亡原因中位居第三位,是婦科惡性腫瘤患者最常見的死亡原因。約有80%的新發(fā)病例和85%的死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國家,其中超過70%的病例診斷時(shí)已處于局部晚期。局部晚期宮頸癌(LACC)廣義上泛指ⅠB2~ⅣA期宮頸癌,而狹義的LACC一般是指ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌。同步放化療(CCRT)作為晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,5年總生存率可達(dá)40%,然而,對(duì)于LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案目前仍存在爭議,其生存率仍然令人沮喪。1982 年,F(xiàn)rei首先提出了新輔助化療(NACT)的概念,20世紀(jì)90年代,為提高LACC患者的手術(shù)切除率,降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生率,又提出了局部晚期宮頸癌新輔助化療的概念。然而,目前對(duì)于LACC患者術(shù)前行NACT的臨床治療效果同樣存在爭議。

 1 

局部晚期宮頸癌的治療現(xiàn)狀  

基于2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于未發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅠB1和ⅡA1期宮頸癌首選手術(shù)或放療,而對(duì)于ⅠB2、ⅡA2和ⅡB期,仍無最佳的確切治療方案。目前主要的治療方式包括宮頸癌手術(shù)和(或)術(shù)后輔助放療,新輔助化療+宮頸癌手術(shù)和(或)術(shù)后輔助放療,以及同步放化療等。宮頸癌手術(shù)通常包括盆腔淋巴結(jié)切除和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除。對(duì)于ⅡB期以上的宮頸癌,放療是其主要治療方式。由于宮頸癌對(duì)化療敏感,迄今為止已經(jīng)進(jìn)行了多個(gè)關(guān)于化療聯(lián)合放療以及手術(shù)的臨床試驗(yàn)?;?項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果,1999年美國國家癌癥研究所(NCI)發(fā)表聲明,建議將鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療(CCRT)作為LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在歐洲、日本和拉丁美洲,多項(xiàng)研究證實(shí)NACT+宮頸癌手術(shù)與單獨(dú)放療相比,患者的總生存期和無病生存期明顯延長,被認(rèn)為是有效的替代治療方案。而關(guān)于NACT+宮頸癌手術(shù)與單獨(dú)手術(shù)治療相比的臨床試驗(yàn),并沒有明確證實(shí)NACT的有效性。另有研究證實(shí),NACT+宮頸癌手術(shù)與單純手術(shù)相比,患者的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,在歐洲、日本、韓國以及拉丁美洲,LACC的其他治療方式被認(rèn)為具有同樣的治療效果,包括NACT+宮頸癌手術(shù)、CCRT+輔助化療或?qū)m頸癌手術(shù)、NACT+CCRT等。因此,關(guān)于LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,在世界范圍內(nèi)并沒有達(dá)成共識(shí),新輔助化療在LACC中的應(yīng)用存在較大爭議。

 2 

LACC術(shù)前NACT的利與弊

NACT有助于縮小腫瘤體積,提高手術(shù)切凈率,消除病灶周圍微小轉(zhuǎn)移灶,減少術(shù)中播散,降低術(shù)后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),減少術(shù)中補(bǔ)充治療的風(fēng)險(xiǎn)因素,為術(shù)后治療方案的選擇提供依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn),與單純手術(shù)相比,NACT顯著降低了宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率,原因在于NACT可能誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生了凋亡。Gong等研究證實(shí),NACT可以降低ⅠB2~ⅡB期宮頸癌患者行宮頸癌手術(shù)時(shí)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,同時(shí)可以減少術(shù)后放療或同步放化療的相關(guān)副反應(yīng)。另外,NACT可以幫助篩選對(duì)腫瘤有效的化療方案,更適宜于部分中晚期妊娠合并LACC的患者。對(duì)于沒有條件行CCRT的醫(yī)院,NACT是可以選擇的有效替代治療方案。然而,NACT弊端在于若患者對(duì)化療不敏感,則導(dǎo)致治療周期延長,醫(yī)療費(fèi)用增加且用藥過度,另外還可能導(dǎo)致腫瘤在術(shù)前發(fā)生進(jìn)展。因此,在實(shí)施NACT前需充分考慮其利弊。

 3 

NACT治療LACC的相關(guān)研究

一項(xiàng)涉及21個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中指出,盡管該研究共入組患者3000多例,但仍然無法確定NACT治療LACC的益處和風(fēng)險(xiǎn)。NACT治療LACC的有效性仍有待進(jìn)一步確定。

3.1    NACT治療LACC化療方案的臨床試驗(yàn)    Mori等在研究中指出,紫杉醇+卡鉑方案化療后行宮頸癌手術(shù)是ⅠB2~ⅡB期宮頸癌有效的治療方式,患者5年無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時(shí)間(OS)分別為79.2%和83.1%,作者還指出,雖然該方案可以改善預(yù)后,但仍需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)與同步放化療的療效進(jìn)行比較。Huang等在對(duì)52例ⅠB2~ⅡB期宮頸癌患者行NACT的研究中證實(shí),術(shù)前行多西他賽+順鉑方案化療具有較高的反應(yīng)率,可以較少病理相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素,例如深間質(zhì)浸潤和淋巴脈管間隙浸潤,而相關(guān)副反應(yīng)可以耐受。He等對(duì)NACT治療LACC的短期療效進(jìn)行了分析,結(jié)論指出,紫杉醇+順鉑化療方案治療LACC具有顯著的局部療效,可以縮小腫瘤體積,改善肌層浸潤。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)了NACT的可行性,ⅠB2~ⅢB期的宮頸癌患者行拓?fù)涮婵?順鉑方案化療后再行宮頸癌手術(shù),2年P(guān)FS和OS分別為79%和95%,雖然具有較高的反應(yīng)率,但仍需要進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較其他鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。Angioli等對(duì)35例ⅠB2~ⅡB期患者行NACT的研究中發(fā)現(xiàn),紫杉醇+卡鉑同樣是局部晚期宮頸癌的有效化療方案,總的臨床反應(yīng)率為78.3%,最常見的副反應(yīng)是骨髓抑制、惡心、嘔吐以及1、2級(jí)神經(jīng)病變,發(fā)生率分別為56.5%、56.5%和17.4%。Yang等比較了伊立替康+順鉑與紫杉醇+順鉑治療LACC的有效性,結(jié)論指出,雖然NACT并未提高LACC患者的總生存期,然而兩種化療方案具有相似的療效,均減少了術(shù)后行輔助放療的概率,然而前者的化療毒性較大,盡管是可以耐受的。

3.2    NACT聯(lián)合手術(shù)與直接手術(shù)治療LACC的有效性及安全性臨床試驗(yàn)    Kim等為探討NACT治療LACC的有效性,選取FIGO分期ⅠB1~ⅡA期患者244例,分為NACT(61例)組和直接手術(shù)(PST)(183例)組,結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組患者的PFS和復(fù)發(fā)概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而對(duì)于OS,ⅡA期NACT組低于PST組,ⅠB期兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究還發(fā)現(xiàn),ⅠB期NACT和PST兩組患者其治療有效性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而對(duì)于ⅡA期,NACT雖然降低了中危因素,但是可能導(dǎo)致預(yù)后不良,需要追加放療。Abou-Taleb等對(duì)165例ⅠB2~ⅡB期宮頸癌患者進(jìn)行了回顧性分析,其中70例行NACT(伊立替康+奈達(dá)鉑)+宮頸癌手術(shù),73例直接手術(shù),22例單獨(dú)放療,3組間的PFS和OS無顯著性差異。Yin等回顧性分析了476例ⅠB2~ⅡB期患者,隨機(jī)分為NACT+宮頸癌手術(shù)、宮頸癌手術(shù)和CCRT 3組,3組患者5年無病生存期(DFS)分別為85%、77.44%、52.94%,5年OS為88.67%、80.21%、64.37%,與宮頸癌手術(shù)和CCRT兩組相比,NACT+宮頸癌手術(shù)可以提高患者的長期DFS和OS,同時(shí)作者將NACT+宮頸癌手術(shù)組又分為紫杉醇+順鉑和長春新堿+博來霉素+順鉑組,結(jié)果發(fā)現(xiàn),前者可以明顯提高患者長期DFS和OS。與此研究結(jié)果相反,Gong等回顧性分析了800例ⅠB2~ⅡB期宮頸癌患者,分為NACT+宮頸癌手術(shù)和廣泛全子宮切除手術(shù)兩組,兩組患者的5年P(guān)FS分別為80.3%和81%,5年OS分別為81%和78.5%,PFS和OS無顯著性差異,但是NACT減少了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.3    相關(guān)RCT研究    2010年Cochrane綜述了包括1072例患者在內(nèi)的6個(gè)RCT研究結(jié)果,與手術(shù)組相比,NACT組患者的PFS明顯延長,但是兩組OS無顯著性差異,且NACT也未改善局部控制率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。此外,兩組患者的全子宮切除率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論指出,盡管NACT可能改善患者的預(yù)后,但這些結(jié)果并不能證明與手術(shù)相比NACT具有較明顯的療效,NACT的使用仍需停留在臨床試驗(yàn)階段,盡管患者可以從NACT中獲益,NACT相對(duì)于直接手術(shù)的療效仍有待進(jìn)一步確定。2012年Cochrane更新了其研究數(shù)據(jù),涵蓋6個(gè)RCT共1078例患者,結(jié)果肯定了NACT的療效,NACT+宮頸癌手術(shù)組患者的PFS和OS明顯提高,局部復(fù)發(fā)率降低,但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率并未得到改善。雖然這些結(jié)果表明局部晚期宮頸癌可以從NACT中獲益,但是研究僅基于少數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果,仍有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

化療屬于全身系統(tǒng)性治療,與局部放療相比,更有望改善患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。然而,以上研究結(jié)果表明,NACT組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和全子宮切除率與手術(shù)組相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,多數(shù)研究中在術(shù)后還追加了輔助放療,所以并不能確定局部復(fù)發(fā)率的改善是否僅與NACT有關(guān)。雖然與直接手術(shù)相比,NACT組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率和宮旁轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低,但是將來仍需要更多的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)NACT用于治療LACC的益處。

 4 

NACT治療妊娠期宮頸癌 

妊娠期宮頸癌約占所有宮頸癌的2%,大多數(shù)為早期浸潤癌。對(duì)于此類患者是否可以繼續(xù)妊娠尚不確定,若在妊娠早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌,通常情況下選擇終止妊娠行全子宮切除術(shù)。在患者充分了解病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)后,也可延遲至產(chǎn)后行全子宮切除術(shù)。Zagouri等進(jìn)行了包括24項(xiàng)研究在內(nèi)的Meta分析,47例患者接受了鉑類為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合NACT+手術(shù)治療,經(jīng)過術(shù)后12.5個(gè)月的隨訪時(shí)間,所有幼兒健康狀況均良好,且患者的預(yù)后良好,結(jié)論指出,順鉑在妊娠中晚期合并宮頸癌的治療中安全有效。第二次國際共識(shí)會(huì)議指南中指出:妊娠期婦科癌癥,妊娠14周以后常用的化療方案安全。

 5 

NACT治療LACC預(yù)后標(biāo)志物 

NACT治療LACC的益處尚未證實(shí),而且該治療方案同時(shí)存在弊端,例如延長了治療周期,增加了醫(yī)療費(fèi)用,并且可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。因此,選擇合適的患者對(duì)于治療成功及改善預(yù)后十分重要。Hou等對(duì)38例ⅠB2~ⅡB期行NACT患者的研究中發(fā)現(xiàn),L-valine(左旋纈氨酸)和L-tryptophan(左旋色氨酸)在完全緩解和部分緩解組的表達(dá)明顯升高。為了明確新輔助化療的有效性是否與宮頸癌組織病理學(xué)類型有關(guān),He等對(duì)1987—2012年進(jìn)行的2項(xiàng)RCT和9個(gè)觀察性研究進(jìn)行了Meta分析,研究指出,NACT可以顯著改善ⅡB期以上宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的PFS和OS。Takatori等回顧性分析了33例ⅠB2~ⅡB期宮頸鱗狀細(xì)胞癌行NACT后與預(yù)后相關(guān)的因素,包括年齡、體能狀態(tài)(PS)、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療前腫瘤體積、SCC抗原值、抗腫瘤反應(yīng)、組織學(xué)類型、切除標(biāo)本的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、新輔助化療后術(shù)后輔助治療等。研究發(fā)現(xiàn),在上述因素中,治療前是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NACT治療后SCC水平以及抗癌藥物治療的成功率與患者的預(yù)后相關(guān),而CT發(fā)現(xiàn)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惟一重要的預(yù)后因素。

 6 

結(jié)語 

從以上文獻(xiàn)數(shù)據(jù)看,NACT在LACC的治療中發(fā)揮著重要作用,但我們必須明確該治療方案的適應(yīng)證和禁忌證。剛剛頒布的2019年NCCN指南指出,雖然放療條件有限的地區(qū)可以選擇NACT聯(lián)合手術(shù)治療LACC,但與單純手術(shù)治療比較,患者的預(yù)后并沒有得到改善,基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果,指南并不推薦使用新輔助化療治療局部晚期宮頸癌。盡管NACT治療宮頸癌的療效還有待進(jìn)一步驗(yàn)證,但該治療方式可以減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及血管脈管間隙受累,或可避免術(shù)后放療等額外的治療,而聯(lián)合化療可能獲得更好的治療結(jié)果?,F(xiàn)有證據(jù)表明,NACT較單純放療更有效,而以鉑類為基礎(chǔ)的CCRT其治療效果同樣優(yōu)于單純放療,是目前LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。我們?nèi)孕璧却龤W洲癌癥研究與治療組織(EORTC)進(jìn)行的55 994隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果,它或許可以揭曉NACT治療ⅠB2~ⅡB期宮頸癌與CCRT相比哪種治療方案更為有效。(參考文獻(xiàn)略)


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