本文刊于：《中華胃腸外科雜志》2019年6月第22卷第6期：514-519
作者： 肖巍魏 陳功
作者單位：中山大學腫瘤醫(yī)院
摘要
局部進展期直腸癌（LARC）患者的治療目標包括患者的長期生存和功能的保留。其診療策略逐漸從“大”手術變?yōu)?/span>“小”手術，從手術治療變?yōu)榉鞘中g治療。“等待觀察（W&W）”策略由于減少了手術的損傷，提高了括約肌解剖結構和控制排便功能的保留率，能夠更好地保留性功能以及膀胱排尿功能。全程新輔助治療（TNT）將全部或者部分的輔助化療前移，在腫瘤退縮方面顯出了明確的優(yōu)勢，被寄予提高患者臨床完全緩解（cCR）的期待。本文將結合文獻及國際指南，評述以W&W為核心的LARC診療策略如何由標準的術前放化療向TNT模式的變遷。經(jīng)過近十余年的發(fā)展，LARC的分組和診療策略更為細致，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南中，都強調針對不同危險分級的患者給予不同強度的術前治療，對分期更晚的患者推薦施行TNT模式的治療，凸顯了TNT策略對于增進腫瘤退縮的價值。cCR后W&W雖已有一定數(shù)據(jù)的積累，在盆腔腫瘤控制和器官保留方面均不劣于甚至優(yōu)于標準的手術治療，但其是否確實對長期生存沒有負面影響，仍缺乏前瞻性隨機對照臨床研究的數(shù)據(jù)；對于W&W策略中的細節(jié)也缺乏共識，依然強調W&W策略需要在有經(jīng)驗的腫瘤中心、在多學科團隊的框架下來探索。鑒于我國的特殊醫(yī)療環(huán)境，建議目前應以患者對肛門括約肌等器官功能需求的主觀意愿為主要驅動力，積極開展前瞻性觀察性研究，積累我國臨床病例的數(shù)據(jù)及經(jīng)驗，并積極融入國際研究。
局部進展期直腸癌（locally advanced rectalcancer，LARC）患者的治療目標包括患者的長期生存和功能的保留。由于盆腔解剖的特殊性及手術操作的困難性，術前綜合治療是LARC治療決策中重要的一部分，其作用包括減少腫瘤的局部復發(fā)率、提高R0切除率、以及腫瘤退縮后從括約肌毀損手術變?yōu)槔s肌保留手術。LARC診療策略，逐漸從“大”手術變?yōu)?/span>“小”手術，從手術治療變?yōu)榉鞘中g治療。術前放化療后達到腫瘤臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的患者選擇“等待觀察（watch and wait，W&W）”策略，目前在臨床上備受關注，此類患者由于減少了手術的損傷，提高了括約肌解剖結構和控制排便功能的保留率，能夠更好地保留性功能以及膀胱排尿功能。全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）將全部或者部分的輔助化療前移，在腫瘤退縮方面顯出了明確的優(yōu)勢。2004年,巴西Habr-Gama團隊報道了LARC患者術前放化療達到cCR后采用W&W策略具有滿意療效[1]。之后，經(jīng)過全世界各中心十余年的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗的累積，TNT的治療模式開始被寄予提高患者cCR的期待。2017年，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）在美國臨床腫瘤學會（American Society ofClinical Oncology，ASCO）年會報道的大樣本回顧性對比研究結果，也證實了這一結論[2]。本文將綜述以W&W為核心的LARC診療策略中，如何由標準的術前放化療向TNT模式的變遷。
一、TNT治療模式的臨床研究和結論
TNT治療模式的前瞻性臨床研究大致包括兩類：（1）氟尿嘧啶（5- FU）類藥物同步放化療（concomitant chemoradiotherapy，CRT）或短程放療（short course radiotherapy，SCRT）+誘導化療+全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）+輔助化療的類型，見表1[3-9]；（2）誘導化療+5- FU類藥物CRT+TME+輔助化療的類型，見表2[10-15]。在入組標準上，部分研究入組了所有的LARC，即cⅡ~Ⅲ期；部分研究強調了只納入高危的患者，從研究假設上，即認為高危的患者可能獲益更多。目前，有研究嘗試在術前TNT治療中加入靶向藥物，最常用的為西妥昔單抗（Cet）和貝伐珠單抗（Bev）。研究顯示，兩者都有提高病理完全緩解（pathological completeresponse，pCR）率的趨勢，但也有不同的不良反應：術前治療中加入Cet，增加皮膚和黏膜的不良反應，腹瀉多于對照組，而加入Bev增加了手術并發(fā)癥的發(fā)生率，尤其是吻合口漏和吻合口愈合不良[15]。因此，筆者認為，鑒于其不良反應和療效并不顯著優(yōu)于基于常規(guī)化療藥物和放療的TNT模式，這些藥物在術前放化療策略中難以成為標準。從療效上，大部分研究顯示出，TNT或類TNT組的pCR或cCR率更高，最高的達到了約40%；MSKCC報道的大樣本的回顧性研究結果顯示，相比常規(guī)放化療組，TNT組cCR率明顯提升（21%比5.9%），且在治療結束后12個月時，TNT組和常規(guī)放化療組分別有92%和79%患者仍然保持cCR的狀態(tài)，而TNT組的患者在初診腫瘤分期上更加偏晚[5]。因此提示，TNT治療模式對于腫瘤退縮的療效是明確的。
二、國際指南中關于TNT模式的推薦
基于CAO /ARO/AIO-94等經(jīng)典研究，2004年美國 國 立 綜 合 癌 癥 網(wǎng) 絡（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）指南將“5-FU類藥物同步長程放療+TME+輔助化療”這個治療模式作為LARC的唯一標準治療策略進行推薦[16]。直至2015年，基于西班牙報道的Grupo Cáncer de Recto3（GCR3）研究結果[10]和MSKCC回顧性研究[12]的數(shù)據(jù)，才將“誘導化療+CRT+TME+輔助化療”這種模式增加為治療LARC的治療選擇之一。2016年，對于非T4期的LARC患者，又增加了“SCRT+TME+輔助化療”這一選擇；最新的2018年NCCN指南進行了較大的調整。之前所有LARC均作為一個整體進行方案的推薦，而2018版將LARC患者按照MRI上顯示的環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）是否受侵犯分為了兩類：一類為T1~2/T3 CRM（-）/N1~2期患者，這類患者的治療推薦仍為之前的3個選擇；另一類為T3 CRM（+）/T4/Nany/局部不可切除/醫(yī)學原因不能行手術治療，這類患者的治療推薦兩種選擇：（1）CRT并在放療結束后6周重新評估，如果CRM仍為陽性或者殘留的腫瘤巨大，則繼續(xù)3~4個月的全身化療，即“CRT+誘導化療+TME+輔助化療”的TNT模式，而如果重新評估時CRM為陰性，則可以直接行TME手術；（2）先行3~4個月的全身化療，再完成CRT，重新進行腫瘤分期的評估后再行手術切除，即“誘導化療+CRT+TME+輔助化療”的TNT模式。相比之下，2018版NCCN指南將更多的TNT策略推薦用于局部更加高危的直腸癌患者。對于這一推薦，我們可以看出NCCN指南和歐洲腫瘤內科學會（EuropeanSocietyfor Medical Oncology，ESMO）指南融合的趨勢。
2013版ESMO指南中，將M0期直腸癌按照危險因素分為極早期、早期、中期、晚期4級，指南中均沒有推薦TNT模式。2017年ESMO指南更新時，危險分級由原來的4級更改為5級，包括極早期、早期、中期、局部進展期以及晚期，“ CRT +誘導化療+TME”和“SCRT+誘導化療+TME”這兩種TNT的模式作為了晚期[cT3~4b、直腸系膜筋膜（mesorectalfascia，MRF）陽性、肛提肌受侵、側方淋巴結陽性]這組患者僅有的治療模式推薦。
從時間上對比，ESMO指南更早將TNT的治療模式寫入指南，NCCN指南也緊跟其后；從合適的人群選擇上看，NCCN指南更為寬泛，并沒有完全限定在高危的患者；NCCN指南的路線圖中增加了新輔助治療中階段性評估腫瘤退縮程度和重新分期，判斷能否R0切除，才決定是否繼續(xù)新輔助治療，更為強調TNT模式在局部更晚期的患者中使得腫瘤退縮的價值；另外，ESMO指南中，兩種TNT模式均是放療在前，僅有“CRT+誘導化療+TME”和“SCRT+誘導化療+TME”兩種TNT模式，沒有納入“誘導化療+CRT+TME”的模式，而NCCN指南中兩種模式均有，孰優(yōu)孰劣還需要更加細致的對比，期待CAO/ARO/AIO-12（注冊號：NCT02363374）的研究結果。
以上提示，NCCN指南和ESMO指南對于TNT模式的變遷，總體而言是相似的；目前尚不明確TNT模式是否能提高部分LARC患者的長期生存，但TNT模式在腫瘤退縮方面的優(yōu)勢，已經(jīng)得到認可。
三、cCR后W&W策略的研究
巴西Habr-Gama團隊自1998年開始報道了一系列直腸癌患者新輔助治療cCR后施行W&W策略的生存數(shù)據(jù)[1，17-20]。Glynne-Jones和Hughes[21]對這些研究進行了總結分析，結果顯示，最早報道的cCR后接受W&W的直腸癌患者腫瘤局部再生長率約為27%，而隨著病例數(shù)目和經(jīng)驗的累積，局部再生長率降低至3%~11%之間。2016年，Li等[22]全面系統(tǒng)地回顧了全球各中心發(fā)表的關于直腸癌后cCR采用W&W治療的研究，結果顯示，大部分研究中局部腫瘤再生率<30%，但也有少數(shù)幾項報道達到60%~80%；該文對行W&W策略與cCR后手術的患者進行比較，兩組患者的無病生存率和總生存率差異均無統(tǒng)計學意義。但該文綜述的研究納入的病例數(shù)層次不齊，且全部均為小樣本。
2016年，Renehan等[23]報道了英國4家腫瘤中心采用匹配性評分的方法比較了129例術前放化cCR后接受W&W策略的直腸癌患者與129例非cCR后行TME術者的療效，研究結果顯示，W&W組中有34%的患者出現(xiàn)了腫瘤局部再生，其中88%無遠處轉移的患者接受了挽救治療；W&W組和手術組的3年無瘤生存率分別為88%和78%，3年總生存率分別為96%和87%，差異均無統(tǒng)計學意義；W&W組的3年無造口生存率為74%，明顯高于手術組的47%，差異有統(tǒng)計學意義。
2017年，Dossa等[24]Meta分析了23篇文獻共867例cCR后接受W&W直腸癌患者的生存數(shù)據(jù)，研究結果顯示，患者2年腫瘤局部再生率為15.7%，這部分患者中95.4%得到了挽救治療。接受手術治療且證實為pCR的患者（pCR組）與cCR后W&W患者（W&W組）的無腫瘤局部再生率和腫瘤特異性病死率的差異均無統(tǒng)計學意義，但pCR組無病生存率優(yōu)于W&W組，總生存率相當；而W&W組與cCR后手術患者相比，無腫瘤局部再生率、腫瘤特異性病死率、無病生存率以及總生存率的差異均無統(tǒng)計學意義。
2018年，Lancet刊出了國際等待觀察數(shù)據(jù)庫（International Watch & Wait Database，IWWD）收集的來自全球15個國家、47個中心登記的880例術前新輔助治療cCR后接受W&W的直腸癌患者臨床資料，研究中位隨訪3.3年，2年累計腫瘤局部再生率為25.2%，88%的腫瘤再生長發(fā)生在治療結束后2年內，好發(fā)部位以腸壁（97%）為主，遠處轉移率為8%，患者5年總生存率為85%，5年疾病特異性生存率為94%[25]。這是迄今為止，最大樣本量的cCR后W&W策略研究，為W&W策略的實施提供了更加可靠的證據(jù)。
然而，2019年，MSKCC的研究結果令人擔憂。研究回顧性比較了113例cCR后W&W患者和136例pCR患者的生存結果顯示，W&W組盆腔腫瘤控制良好，保肛率為82%；W&W組和pCR組5年的總生存率分別為73%和94%，無病生存率分別為75%和92%，腫瘤特異性生存率分別為90%和98%；但W&W組的腫瘤局部再生患者的遠處轉移率遠高于無再生長的患者（36%比1%）[26]。盡管W&W組在肛門括約肌的保留和盆腔腫瘤的控制方面表現(xiàn)優(yōu)越，但腫瘤局部再生會伴隨更多的遠處轉移，這一結論再度引發(fā)了業(yè)內對W&W策略的質疑和擔憂。
四、國際指南中對W&W策略的建議
2013年，NCCN指南的討論章節(jié)首次出現(xiàn)了“cCR后W&W非手術治療”，之后每年指南的更新時，均稍有增加對W&W的文字內容，但2018版NCCN指南，在路線圖的部分首次提及了術前治療后如果腫瘤消退達到了cCR，可以考慮采用非手術治療的策略，建議W&W策略可以在具有豐富經(jīng)驗的多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）的治療中心考慮采納，同時需要與患者對風險承受程度進行謹慎的討論才能最終決定。提示，W&W策略在NCCN指南中得到越來越多的認可。有文獻報道，美國醫(yī)生使用W&W的比例在逐步增加，而早期大家對于是否采納W&W的態(tài)度也存在分歧[27]。
2017版ESMO指南中，對于cCR的定義包括：
（1）直腸指檢時未觸及腫瘤殘留或者不規(guī)則腫塊；（2）腸鏡下沒有可見的病灶，允許有平坦的瘢痕、黏膜毛細血管擴張或者黏膜呈白色。以上是最低的要求。如果（3）MRI或者超聲內鏡上在原發(fā)灶或者淋巴結引流區(qū)均未見到腫瘤殘留，（4）瘢痕處活檢呈陰性，（5）初始診斷時，若癌胚抗原（CEA）升高而放化療后降至正常（<5μg/L），則cCR和pCR的概率會進一步增加，更加支持cCR這一療效評估[Ⅳ，C]。ESMO指南有別于NCCN指南，并沒有路線圖式樣的指引，在M0期直腸癌的治療決策分類上，2013版即有了基于不同危險分級的表格式治療決策建議，且表格中推薦，cCR患者采用W&W的策略可作為早期或者中期直腸癌患者的治療選擇之一。2017版中，W&W策略成為早期、中期及局部進展期直腸癌患者的治療選擇，而沒有推薦在危險分級最高的晚期組實施。Chadi等[28]的研究顯示，cT分期越晚，cCR后腫瘤再生長的可能性越大。由此，筆者猜測，是否局部腫瘤的危險分級越高，腫瘤局部再生長或遠處轉移的風險越高，即使達到了cCR也不適合采取W&W策略？從細節(jié)處看，ESMO指南在這一點上非常謹慎。
五、W&W策略的應用展望
cCR后W&W策略的產(chǎn)生、發(fā)展和完善經(jīng)歷了十余年的進程，不同研究中對術前放化療后cCR的評價標準以及隨訪策略均不盡相同。從早期僅納入指診和腸鏡兩項檢查，后期逐漸將盆腔MRI、經(jīng)直腸彩超、選擇性活檢以及血液檢查腫瘤標志物指標等包含在內。ESMO指南中，對cCR的標準建議包含指診、腸鏡、影像檢查、腫瘤指標血液檢查以及選擇性活檢這5項內容。
依據(jù)IWWD的數(shù)據(jù)，cCR患者腫瘤局部再生長的高峰期主要集中在治療結束后3年內，其中88%在治療結束后2年內。因此，W&W的隨訪觀察頻次在治療結束后3年內需要每3個月進行一次隨訪。不同的文獻中，隨訪復查的項目并不完全相同。有綜述文獻顯示，大部分研究中，每3個月復查肛門指診、腸鏡和癌胚抗原檢測，每6個月復查盆腔MRI±經(jīng)直腸超聲、胸腹部CT，甚至PET-CT[29]。目前尚沒有這方面的共識或指導性的意見。
在已有的各項研究中，cCR患者接受W&W帶來的生活質量的獲益仍然數(shù)據(jù)寥寥，這也是需后續(xù)繼續(xù)探索并完善的內容。NCCN指南和ESMO指南均提及了cCR與pCR一致性的問題，pCR的準確預測將有利于cCR后選取合適的患者給予W&W的建議。因此，如何準確預測pCR，仍然是這個領域研究的重點。
對于LARC，要達到cCR，TNT是目前公認的最佳策略。這是目前臨床決策中的“可確定性”。然而，該領域存在更多的“不確定性”，具體表現(xiàn)在：（1）能達到cCR的患者比例較低，約為20%；（2）治療前很難準確預測哪些患者能cCR，業(yè)界將這種完全緩解稱之為“機會性完全緩解”；（3）cCR的判斷標準盡管相對統(tǒng)一，但預測準確性差強人意，高度依賴于研究中心和研究者的經(jīng)驗，而且cCR與pCR之間的吻合度偏低；（4）對于cCR后在W&W策略中進展的患者，無法預測哪些會單純出現(xiàn)局部“腫瘤再生長”，而哪些會進展為廣泛的全身轉移。
因此，當LARC患者有功能保全的考量時，臨床醫(yī)生應該知道，新輔助治療乃至TNT之后W&W是一種選擇。而在如何選擇合適人群進行W&W臨床決策時，應該結合目前我國極其特殊的醫(yī)療環(huán)境和醫(yī)患關系，更加充分地考慮“患者意愿”這一因素，以“括約肌功能保全”為目標，將患者分為兩大類：（1）對于手術必然導致括約肌功能喪失或嚴重受損的患者，比如極低位直腸癌患者，只要患者有主觀意愿，不管疾病分期，均把W&W列為治療策略，將新輔助治療列為初始治療，并逐步采用TNT策略以期待最大機會獲得cCR；對于新輔助治療后無法達到cCR的患者，手術依然是其標準治療方式；相信患者也更加愿意接受這個經(jīng)過努力而無法改變的事實。（2）對于即使手術也對括約肌功能影響不大的患者，比如中高位直腸癌患者，W&W的必要性顯著降低。鑒于W&W策略的長期療效數(shù)據(jù)缺乏以及各種客觀條件，在我國的臨床實踐中應謹慎開展。針對于可能采用W&W群體可以嘗試分為兩個亞組：（1）疾病程度需要行新輔助治療，可在新輔助治療結束后，評效選擇適用于W&W策略的患者；（2）可直接手術的疾病分期偏早患者，直接手術還是新輔助治療后W&W，需謹慎決策，需要思考非手術治療的意義，此時，尤其需要借助影像學乃至分子標志物等來幫助篩選更能達到cCR的群體。
2017年，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society ofClinical Oncology，CSCO）首次發(fā)布的《結直腸癌診療指南》，已經(jīng)納入cCR后W&W策略的推薦；在2018版中，則較為詳細地闡述了以功能保全為核心、充分考慮患者主觀意愿的臨床決策思路，對于有保肛需求者，W&W被作為Ⅱ類推薦，并在注釋中詳細闡述cCR概念及評價標準、W&W策略的基本信息及隨訪要求，并規(guī)定實施前需要詳細向患者交待[30]。
