結(jié)核?。═B）是感染結(jié)核分枝桿菌復合群引起的一種非常古老的疾病，是全球各大死因中重要的原因。
第74章
結(jié)核病
《哈里森感染病學（中文第1版）》節(jié)選
最近的人口基因組研究表明，結(jié)核分枝桿菌大約于7萬年前在非洲出現(xiàn)，隨著現(xiàn)代人類進化而傳播，隨著人口密度的增加，于新石器時代在全球范圍內(nèi)迅速擴張。結(jié)核分枝桿菌的祖細胞可能感染了原始人類。TB最常見感染部位是肺，其他部位感染也可占到1/3。如經(jīng)規(guī)范治療，敏感菌株所致TB基本可以治愈，如未得到及時治療，將有50％～65％患者會在5年內(nèi)死亡。TB是空氣傳播性疾病，主要通過吸入肺結(jié)核患者排出的飛沫核而致病。
病因?qū)W
分枝桿菌屬于分枝桿菌屬，放線菌目，其中致病的種為MTBC，該復合群包括8個亞種，最常見最重要的人致病菌是結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌是一種無孢子、細長、需氧桿菌，直徑0.5～3μm。分枝桿菌，包括結(jié)核分枝桿菌革蘭染色不易著色，一旦著色，很難被酸性乙醇脫色，這一特點可證明這是抗酸桿菌（AFB；圖74-1）。其抗酸特性主要是由于生物體中高含量的霉菌酸、長鏈交聯(lián)脂肪酸和其他細胞脂質(zhì)成分。其他具有部分抗酸特性的包括諾卡菌、紅球菌、米克戴德軍團菌、原生動物門的等孢球蟲和隱孢子蟲。
▲來源于《哈里森感染病學（中文第1版）》第74章
在分枝桿菌細胞壁中，脂質(zhì)（例如霉菌酸）與下面的阿拉伯半乳聚糖和肽聚糖連接。該結(jié)構(gòu)導致細胞壁的滲透性非常差，降低了大多數(shù)抗生素的有效性。
流行病學
2013年報告到WHO的新發(fā)結(jié)核病例超過570萬（其中包括肺結(jié)核和肺外結(jié)核），其中95％在發(fā)展中國家。因為檢測和傳報不足，報告的結(jié)核病例只占估算全球結(jié)核患者的2/3。WHO估算2013年全球有900萬新發(fā)病例（860萬～940萬），其中95％均發(fā)生在發(fā)展中國家，亞洲500萬、非洲260萬、中東70萬、拉丁美洲30萬。
2013年全球共有149萬（132萬～167萬）人因結(jié)核病死亡，其中合并HIV感染死亡36萬，96％發(fā)生在發(fā)展中國家。20世紀80年代末90年代初，發(fā)達國家結(jié)核傳報數(shù)明顯增加，這些增加主要與結(jié)核病高發(fā)病國家的移民、HIV流行蔓延和一些社會問題如城市貧困加劇、流浪漢和吸毒者、解除結(jié)核病服務等有關(guān)。在過去幾年中，發(fā)達國家的報告病例數(shù)再次下降或穩(wěn)定。
近期數(shù)據(jù)表明，2013年結(jié)核病發(fā)病率在大多數(shù)地區(qū)穩(wěn)定或下降，這種趨勢始于21世紀初，并且似乎仍在持續(xù)，全球以平均每年2％的速度下降。全球結(jié)核病發(fā)病率降低的主要原因是撒哈拉以南非洲地區(qū)以及東歐地區(qū)結(jié)核病發(fā)病率下降。
2013年900萬新結(jié)核病例中，13％（110萬）與HIV感染相關(guān)，78％的艾滋病相關(guān)病例來自非洲。此外，估計有48萬例（35萬～61萬）多重耐藥結(jié)核?。∕DR-TB），也就是感染的結(jié)核分枝桿菌至少對異煙肼和利福平耐藥。由于大部分機構(gòu)缺乏培養(yǎng)和藥物敏感性測試能力，全世界只有28％的MDR-TB被確診?？傮w而言，大部分的MDR-TB發(fā)生在中國、印度、俄羅斯聯(lián)邦、巴基斯坦和烏克蘭。全球多達10％的MDR-TB病例實際上可能是XDR-TB，但因為缺乏可靠的方法、藥敏試驗或?qū)嶒炇夷芰τ邢?，絕大多數(shù)XDR-TB病例仍未被診斷。最近，印度、意大利和伊朗等國報告了對所有抗結(jié)核藥物耐藥的病例；但是，報告全耐藥時必須謹慎，因為幾種二線藥物的藥敏不準確、重復性差。
■從接觸到感染
結(jié)核分枝桿菌最常見的傳播方式為飛沫核傳播，飛沫核是由開放性肺結(jié)核患者通過咳嗽、打噴嚏或說話產(chǎn)生。微小的水滴迅速干燥，直徑最小的（＜5～10μm）可能會在空氣中懸浮幾小時，并可能在吸入時就到達終末支氣管。每次咳嗽產(chǎn)生多達3000個具有傳染性的飛沫核。結(jié)核桿菌的其他傳播途徑（例如接觸傳播或母嬰傳播）非常罕見并且沒有流行病學意義。與具有傳染性結(jié)核病的人接觸的可能性、接觸的親密度和持續(xù)時 間、患者的傳染程度以及接觸發(fā)生的環(huán)境都是傳染性的重要決定因素。一些近距離接觸研究清楚地證明，痰涂片陽性者傳染性最強，傳染性最強的包括空洞性肺結(jié)核病灶、喉結(jié)核、痰含菌量達每毫升10^5～10^7條抗酸陽性者。痰涂片陰性/培養(yǎng)陽性者傳染性較低，盡管在美國的一些研究中可導致20％以上的傳播。培養(yǎng)陰性肺結(jié)核和肺外結(jié)核基本上不具傳染性。由于HIV陽性結(jié)核患者發(fā)生空洞性病灶可能性小，他們的傳染性比HIV陰性者低。結(jié)核桿菌傳播中最重要的原因之一是共處于通風條件差的環(huán)境，這增加了與患者接觸的強度。
結(jié)核分枝桿菌感染的風險更多地取決于外源性因素。例如由于延遲就診和診斷延誤，大概估計，在高發(fā)病機構(gòu)中，在結(jié)核病診斷明確前每個涂片陽性肺結(jié)核可以傳染多達20名接觸者。
■從感染到致病
與感染MTB的風險不同，感染后發(fā)病的風險在很大程度上取決于內(nèi)源性因素，如個體的固有免疫、非免疫防御以及個體細胞介導的免疫功能水平。感染MTB后直接致病，臨床疾病稱為原發(fā)性結(jié)核病，常見于兒童和免疫抑制者。雖然原發(fā)性結(jié)核病可能很嚴重并具播散性，但傳染性不高。
若成人感染MTB，健全的免疫系統(tǒng)會使感染潛伏，至少暫時潛伏。MTB在重新激活之前可能會在體內(nèi)持續(xù)存在很多年，激活后致病，即繼發(fā)性結(jié)核病，因繼發(fā)性肺結(jié)核空洞性病灶可能性大，其傳染性就較原發(fā)性結(jié)核病高。
有10％以上感染者在其一生中可能發(fā)展為活動性結(jié)核，其中一半是在感染后18個月內(nèi)，HIV陽性者發(fā)展成結(jié)核病的概率要高得多。在結(jié)核病傳播率高的地區(qū)，既往感染個體再次感染很常見，這些再次感染者也更易發(fā)展為結(jié)核病。多種疾病和狀況更易發(fā)展為活動性肺結(jié)核（表74-1）。感染者中發(fā)展為活動性結(jié)核的絕對危險因素為HIV合并感染，它可以抑制細胞免疫。
▲來源于《哈里森感染病學（中文第1版）》第74章
■疾病的自然病程
在抗結(jié)核藥問世之前各個國家的研究表明，結(jié)核病未經(jīng)治療通常是致命的。大約1/3的患者在確診后1年內(nèi)死亡，超過50％的患者在5年內(nèi)死亡。痰涂片陽性患者2年死亡率 為65％，5年后幸存者中，約60％自行緩解，剩余者仍繼續(xù)排菌。及時、有效、適當?shù)目菇Y(jié)核治療，治愈率高；若抗結(jié)核藥物使用不當，雖可降低死亡率，但可能導致大量慢性感染患者，通常存在耐藥TB感染。
發(fā)病機制和免疫
■結(jié)核分枝桿菌的毒力
結(jié)核分枝桿菌是由多種分枝桿菌亞種組成的復合物，不同亞種毒力不同、臨床表現(xiàn)不同。自從1998年結(jié)核分枝桿菌基因組破解以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量突變的基因，并且已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種導致結(jié)核分枝桿菌毒力的細菌基因。
■對感染的天然抵抗力
一些觀察結(jié)果表明，遺傳因素在結(jié)核分枝桿菌感染和致病的先天性非免疫抵抗性和疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。這種抵抗性本質(zhì)上是多基因的，不同群體對結(jié)核易感性不同。
■宿主反應、肉芽腫形成與結(jié)核潛伏
在宿主細菌相互作用的初始階段，在獲得性CMI之前，結(jié)核分枝桿菌通過淋巴管廣泛傳播，擴散到肺部和其他器官各個部位，并在未活化的幼稚巨噬細胞中大量生長，其他的幼稚巨噬細胞被募集形成早期肉芽腫。這些病灶由淋巴細胞和活化的巨噬細胞組成，這些巨噬細胞向上皮樣細胞和巨細胞形態(tài)發(fā)展。最初，組織損傷反應可以限制巨噬細胞內(nèi)的分枝桿菌生長。
根據(jù)最近的發(fā)展，潛伏可能不是一個準確的術(shù)語，因為結(jié)核分枝桿菌可能在這個“潛伏”階段仍有活力，在它們暫時隱藏的壞死區(qū)域形成生物膜。因此，用“持續(xù)”這個詞可能更確切表達這個階段的結(jié)核分枝桿菌。重要的是要認識到潛伏感染和疾病不是兩種獨立的狀態(tài)，而是連續(xù)體，感染最終將被完全遏制或發(fā)展成結(jié)核病。通過生物標志物預測哪些感染者將進展為結(jié)核病，并進行預防干預將具有極大的價值。
■巨噬細胞激活反應
CMI在這個早期階段至關(guān)重要。在大多數(shù)受感染者中，當由巨噬細胞加工的結(jié)核分枝桿菌抗原刺激淋巴細胞釋放多種淋巴因子，局部巨噬細胞被激活。這些活化的巨噬細胞聚 集在病變中心周圍，有效中和結(jié)核分枝桿菌而不造成進一步的組織破壞。在病變中央，壞死物質(zhì)類似于奶酪（干酪樣壞死），這種現(xiàn)象也可以在其他情況中出現(xiàn)，例如腫瘤。即使在愈合過程中，活的分枝桿菌也可能在巨噬細胞或壞死物質(zhì)中保持休眠多年。肺實質(zhì)和肺門淋巴結(jié)中“愈合”的病變可能隨后發(fā)生鈣化。
■延遲型超敏反應（DTH）
在少數(shù)情況下，巨噬細胞活化反應較弱，只能通過DTH反應抑制分枝桿菌生長，DTH會致肺組織破壞，病灶可能進一步變大，周圍組織逐漸破壞。在病變的中心，干酪樣物質(zhì)液化，支氣管壁和血管被侵蝕、破壞，并形成空洞，含有大量結(jié)核分枝桿菌的液化干酪物質(zhì)通過支氣管排出。在空洞里面，結(jié)核分枝桿菌繁殖，并進入氣道，通過呼氣動作如咳嗽和說話排出到環(huán)境中。
■巨噬細胞和單核細胞的作用
雖然CMI對結(jié)核分枝桿菌具有部分保護作用，但體液免疫在保護中起的作用不太明確（盡管有證據(jù)表明存在阿拉伯甘露聚糖抗體，這可能會阻止兒童感染的傳播）。
■T淋巴細胞的作用
肺泡巨噬細胞、單核細胞和樹突細胞在加工和呈遞抗原給淋巴細胞（主要是CD4 T和CD8 T細胞）方面也是至關(guān)重要的。
■分枝桿菌脂質(zhì)和蛋白質(zhì)
脂類通過先天免疫系統(tǒng)參與分枝桿菌識別，脂蛋白被證明由血液樹突細胞遞呈，觸發(fā)Toll樣受體信號通路。結(jié)核分枝桿菌具有各種蛋白抗原，一些存在于細胞質(zhì)和細胞壁中，其他的是分泌的抗原。保護性免疫可能是許多不同分枝桿菌抗原反應的結(jié)果，這些抗原正在被各種平臺上納入設計新疫苗中。
■結(jié)核菌素皮膚試驗
與免疫力的出現(xiàn)一致，對結(jié)核分枝桿菌的DTH就出現(xiàn)了，這就是TST的基礎，其主要用于檢測無癥狀的人群結(jié)核分枝桿菌感染。TST反應的細胞機制主要與之前致敏的CD4 T淋巴細胞吸引到皮膚試驗部位有關(guān)。這些T淋巴細胞在那里增殖并產(chǎn)生細胞因子。盡管 DTH是保護性免疫，但它決不能保證免結(jié)核分枝桿菌再激活。事實上，活動性結(jié)核病患者通常TST會有強陽性反應。還有證據(jù)表明，在先前接受過治療的患者，可再感染新的結(jié)核分枝桿菌菌株，該結(jié)果強調(diào)了既往潛伏或活動性結(jié)核病可能無法賦予完全保護性免疫力。
臨床表現(xiàn)
結(jié)核病分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核，或者肺內(nèi)肺外同時存在。因人群不同、MTB菌株不同等多種因素影響，10％～40％的患者可能出現(xiàn)肺外結(jié)核。此外，多達2/3合并艾滋病的結(jié)核病患者可能同時患有肺結(jié)核和肺外結(jié)核或僅肺外結(jié)核。
■肺結(jié)核
肺結(jié)核通常被分類為原發(fā)性和繼發(fā)性（也叫成人型）。結(jié)核病流行地區(qū)的分子證據(jù)對結(jié)核病的鑒別有了挑戰(zhàn)性的結(jié)論，即大多數(shù)成人肺結(jié)核是由近期感染（原發(fā)感染或再感染）引起的，而非再激活。
原發(fā)性肺結(jié)核 初次感染MTB后不久就會發(fā)生原發(fā)性肺結(jié)核，有些無癥狀，有些伴有發(fā)熱，偶爾也有胸膜炎性胸痛。在結(jié)核病傳播高的地區(qū)，原發(fā)性肺結(jié)核常見于兒童。由于大多數(shù)吸入的空氣分布在中下肺野，所以這些是原發(fā)性肺結(jié)核的好發(fā)部位。初始感染后形成的病灶通常會引起外周原發(fā)病灶，并伴有一過性的肺門或氣管旁淋巴結(jié)腫大，這些征象在常規(guī)胸片中不易發(fā)現(xiàn)（圖74-2）。
▲來源于《哈里森感染病學（中文第1版）》第74章
CMI未成熟的兒童和免疫力受損者中（例如營養(yǎng)不良或HIV感染者），原發(fā)性肺結(jié)核可迅速進展，出現(xiàn)原發(fā)病灶增大，也可以通過其他方式進展。兒童原發(fā)性肺結(jié)核因肺實質(zhì)中MTB從淋巴管引流至肺門或氣管旁淋巴結(jié)，故常引起該區(qū)域淋巴結(jié)腫大。淋巴結(jié)也可能破裂進入氣道形成肺炎，通常出現(xiàn)壞死、空洞、遠端阻塞。
繼發(fā)性肺結(jié)核（成人型肺結(jié)核） 也稱為再激活，可能最準確說法應該是成人型肺結(jié)核，是由既往LTBI或近期感染（原發(fā)感染或再感染）的內(nèi)源性再激活所致。因上葉尖后段、下葉背段比下部區(qū)域平均氧張力更高，有利于MTB生長，是肺結(jié)核好發(fā)部位。肺實質(zhì)受累的程度不同，肺內(nèi)病灶不同，從小片浸潤影到廣泛空洞均有可能，空洞形成后，液化的壞死物最終被排放到氣道中，可能沿支氣管播散，形成衛(wèi)星灶，這些衛(wèi)星灶也可能形成空洞（圖74-4和圖74-5）。大片肺段或肺葉累及，多種形態(tài)病灶同時存在是干酪性肺炎的特點。據(jù)報道，多達1/3的未治療患者在發(fā)病后幾個月內(nèi)死于嚴重的肺結(jié)核（過去經(jīng)典的“惡性消耗”），而其他患者可能會自愈或在逐漸削弱的過程（“消耗”或癆?。┲小Ｔ谶@些情況下，一些肺部病變纖維化并且隨后出現(xiàn)鈣化，但這些慢性肺部病灶仍持續(xù)釋放MTB到環(huán)境中。大多數(shù)患者對治療反應可，熱退、咳嗽減少、體重增加，并在幾周內(nèi)整體改善。
▲來源于《哈里森感染病學（中文第1版）》第74章
疾病早期，癥狀和體征通常隱匿且非特異，主要表現(xiàn)為午后低熱、盜汗、體重減輕、厭食、全身不適和乏力。90％以上患者會出現(xiàn)咳嗽，起初通常無咳痰、晨起為主，后續(xù)出現(xiàn)膿性痰，甚至伴血絲。20％～30％患者出現(xiàn)咯血，若空洞病灶腐蝕周圍大血管可導致大咯血?？┭部赡苁怯捎谇粌?nèi)擴張血管破裂或陳舊空洞內(nèi)曲霉球形成引起的。胸膜下實質(zhì)性病變或胸膜病變者可出現(xiàn)胸痛，肺部病灶廣泛可出現(xiàn)呼吸困難，極少數(shù)情況下會導致成人呼吸窘迫綜合征。體格檢查在肺結(jié)核診斷中作用有限，許多患者胸部查體未見異常，有些可在吸氣相聞及濕啰音，特別是咳嗽后，有時可因支氣管阻塞聞及干啰音，在大空洞處也可聞及典型支氣管呼吸音。全身癥狀包括發(fā)熱（低熱、間歇熱），80％以上可有發(fā)熱以及慢性消耗。當然沒有發(fā)熱也不能除外結(jié)核病。
■肺外結(jié)核
肺外結(jié)核部位按發(fā)病率高低，依次為淋巴結(jié)、胸膜、泌尿生殖道、骨關(guān)節(jié)、腦膜、腹膜和心包。幾乎所有器官系統(tǒng)都可能累及。因HIV感染者血源性傳播的原因，如今肺外結(jié)核在HIV高流行人群中更常見。
淋巴結(jié)結(jié)核（結(jié)核性淋巴結(jié)炎） 無論是HIV陰性還是HIV感染患者，淋巴結(jié)結(jié)核都是最常見的肺外結(jié)核表現(xiàn)（占全球35％的病例，近些年美國超過40％的病例），HIV感染者及兒童中淋巴結(jié)結(jié)核特別常見（圖74-6）。淋巴結(jié)結(jié)核表現(xiàn)為淋巴結(jié)無痛性腫大，最好發(fā)部位為頸后部和鎖骨上部（曾稱為瘰疬）。淋巴結(jié)結(jié)核患者有不到一半會存在肺結(jié)核，除艾滋病患者外，全身癥狀并不常見。
▲來源于《哈里森感染病學（中文第1版）》第74章
胸膜結(jié)核 在美國約20％肺外結(jié)核為胸膜結(jié)核。胸腔積液通常反映近期的原發(fā)感染，該類胸腔積液對分枝桿菌抗原有強陽性反應。部分胸腔積液是由肺實質(zhì)病灶累及胸膜所致，大部分胸膜炎伴有繼發(fā)性肺結(jié)核。胸腔積液直接涂片找抗酸桿菌通常陰性，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)也常出現(xiàn)假陰性，繼發(fā)性結(jié)核性胸腔積液更常見結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性。確診建議胸膜活檢，病理多為肉芽腫性病變，80％以上培養(yǎng)可陽性，比檢測胸腔積液準確性高。結(jié)核性胸腔積液對藥物治療效果好，有些也可自行消退，糖皮質(zhì)激素可減少發(fā)熱、胸痛的持續(xù)時間，但證實對疾病預后并無益處。
結(jié)核性膿胸是肺結(jié)核少見的并發(fā)癥，通常是空洞破裂導致大量含有病原體的膿液進入胸膜腔所致。這也可能有大量氣體進入胸膜腔，導致支氣管胸膜瘺。這種情況除藥物治療外，通常需要外科引流。
上呼吸道結(jié)核 上呼吸道結(jié)核包括喉結(jié)核、咽結(jié)核和會厭，幾乎都為空洞型肺結(jié)核進展引起的并發(fā)癥。除慢性咳嗽外，癥狀還包括聲音嘶啞、發(fā)聲困難和吞咽困難。檢查結(jié)果取決于受累部位，喉鏡檢查可見潰瘍。痰AFB陽性，但在某些情況下還是需要活檢來確診。喉癌可能有相同癥狀，但通常是無痛性的。
泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核 泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核病占美國和其他地方肺外結(jié)核10％～15％，可累及泌尿生殖道的任何部分。主要表現(xiàn)為局部癥狀，75％以上患者胸部X線片異常，提示既往肺結(jié)核或合并肺結(jié)核。常見臨床表現(xiàn)為尿頻、排尿困難、夜尿、血尿、側(cè)腹痛和腹痛，有些患者也可無癥狀，只有在腎臟出現(xiàn)嚴重破壞性病變時才發(fā)現(xiàn)。90％患者尿液常規(guī)異常，表現(xiàn)為膿尿和血尿。近90％患者通過3次晨尿培養(yǎng)可明確診斷。嚴重的輸尿管狹窄可致腎積水和腎臟損害。生殖器結(jié)核病女性比男性更常見。它會影響女性輸卵管和子宮內(nèi)膜，導致不孕、盆腔疼痛和月經(jīng)異常。幾乎一半的泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核患者同時存在尿路結(jié)核。泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核抗結(jié)核治療反應良好。
骨關(guān)節(jié)結(jié)核 在美國，骨關(guān)節(jié)結(jié)核病約占10％肺外結(jié)核。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的主要發(fā)病機制為血源性病灶的再激活或從鄰近的椎旁淋巴結(jié)播散。負重關(guān)節(jié)（脊柱占40％，臀部占13％，膝蓋占10％）最常受到影響。鑒別診斷包括腫瘤和其他感染，特別是化膿性細菌性骨髓炎很早就累及椎間盤并迅速硬化。通過膿腫穿刺或骨活檢可確診結(jié)核病，穿刺或活檢組織培養(yǎng)通常可陽性、組織學檢查結(jié)果也非常典型。如果診斷不明，疾病拖延關(guān)節(jié)可能破壞。
結(jié)核性腦膜炎和結(jié)核瘤 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核約占美國肺外結(jié)核5％。最常見于幼兒，但也發(fā)生于成年人，特別是HIV感染者。結(jié)核性腦膜炎是由原發(fā)性或繼發(fā)性肺結(jié)核的血行播散或室管膜下結(jié)節(jié)破裂進入蛛網(wǎng)膜下腔引起的。結(jié)核性腦膜炎進展通常超過1～2周，比細菌性腦膜炎進展慢。因大腦底部腦膜最常受累，故腦神經(jīng)麻痹（特別是眼神經(jīng)）最常見，腦動脈受累可能會引起局灶性缺血。最終進展為昏迷，伴有腦積水和顱內(nèi)高壓。結(jié)核瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的罕見表現(xiàn)，表現(xiàn)為一個或多個占位性病變，通常引起癲癇和局灶性體征。
胃腸道結(jié)核 胃腸道結(jié)核并不常見，占美國肺外結(jié)核3.5％。涉及多種發(fā)病機制，由吞咽痰液后直接播種、血源性擴散，或喝牛結(jié)核分枝桿菌感染的牛奶（主要在發(fā)展中地區(qū)）引起。盡管胃腸道的任何部分都可能受累，但回腸末端和盲腸是最常見的部位?？杀憩F(xiàn)為腹痛（有時與闌尾炎相似）、腹脹、腸梗阻、便血和觸及腹部腫塊，發(fā)熱、體重減輕、胃納差和盜汗也很常見。胃腸道結(jié)核通常需要手術(shù)干預，所以可通過組織活檢和術(shù)中標本培養(yǎng)來確診。
結(jié)核性腹膜炎可以是破潰的淋巴結(jié)和腹腔器官（如女性生殖器結(jié)核）結(jié)核分枝桿菌直接擴散引起，也可以是血源性播散。當出現(xiàn)非特異性腹痛、發(fā)熱和腹水應懷疑結(jié)核性腹膜炎。結(jié)核性腹膜炎合并肝硬化使診斷復雜化。腹腔穿刺術(shù)后腹腔積液送檢，通常為滲出液，蛋白質(zhì)高、以淋巴細胞為主的白細胞升高（盡管中性粒細胞偶爾占優(yōu)勢），腹腔積液直接涂片找抗酸桿菌和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率低，增加腹腔積液量可提高陽性率，但通常需要進行腹膜活檢（最好通過腹腔鏡取材）來確診。
心包結(jié)核（結(jié)核性心包炎） 由鄰近縱隔或肺門淋巴結(jié)直接播散或血行播散所致，心包結(jié)核常是結(jié)核病低發(fā)病國家的老年性疾病，當然在HIV感染者中也常見。在某些情況下，病死率高達40％。通常亞急性起病，但表現(xiàn)為急性呼吸困難、發(fā)熱、胸骨后疼痛和心包摩擦音。
粟粒性結(jié)核或播散性結(jié)核 粟粒性結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌血行播散所致。兒童通常由原發(fā)感染引起，但成人可能是由于最近的感染或陳舊性播散病灶的再激活引起。病變通常是直徑1～2mm的黃色肉芽腫，類似小米粒（因此稱為粟粒樣，由19世紀的病理學家命 名）。
結(jié)核后并發(fā)癥 很多情況下結(jié)核病已臨床治愈，但仍可致持續(xù)存在的肺結(jié)構(gòu)破壞。慢性肺功能損害、支氣管擴張、曲霉球和慢性肺曲霉病都與結(jié)核病有關(guān)。
HIV相關(guān)結(jié)核病 （參見第97章）結(jié)核病是世界范圍內(nèi)HIV感染者中最常見的疾病之一，也是該人群的主要死因。更具體地說，它估計導致所有HIV相關(guān)死亡率的24％。TST陽性的艾滋病患者中每年有3％～13％進展為活動性結(jié)核病。艾滋病患者新近感染結(jié)核分枝桿菌，可在幾周而不是數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)展為活動性結(jié)核病。結(jié)核病可能出現(xiàn)在HIV感染的任何階段，其表現(xiàn)因艾滋病病程而異。
TB的全身（淋巴結(jié)?。┗蚝粑到y(tǒng)癥狀、體征、實驗室或放射學表現(xiàn)的惡化被稱為免疫重建炎癥綜合征或結(jié)核免疫重建疾病，這與ART治療相關(guān)，可發(fā)生在約10％的HIV感染的結(jié)核病患者中。通常在開始ART治療后1～3個月開始，IRIS在晚期免疫抑制和肺外TB患者中更常見。預防和治療HIV感染者結(jié)核病的推薦見下文。
診斷
結(jié)核病診斷關(guān)鍵仍是臨床高度懷疑。對于高風險人群有典型癥狀和胸部X線片表現(xiàn)：典型上葉浸潤伴空洞患者，診斷并不困難（圖74-4）。另外，老年護理院患者或青少年影像學表現(xiàn)為局部浸潤的就很容易漏診。通常，診斷需要評估有無呼吸系統(tǒng)癥狀、胸部影像異常。若患者無明確免疫抑制相關(guān)基礎疾病，胸部X線片可能顯示典型的上葉浸潤伴有空洞（圖74-4）。癥狀出現(xiàn)時間越長、診斷延遲時間越長，發(fā)現(xiàn)空洞疾病的可能性就越大。相反，免疫抑制者，包括HIV陽性患者，胸片可能為“非典型”的發(fā)現(xiàn)，例如，沒有空洞的下肺浸潤。結(jié)核病診斷的幾種方法首先需要一個組織良好的實驗室網(wǎng)絡，不同層級的保健機構(gòu)適當分配任務。
■鏡檢找AFB
診斷通常基于標本顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)AFB，例如痰涂片或組織涂片（例如淋巴結(jié)活檢）。雖然價格便宜，但鏡檢找AFB在培養(yǎng)證實肺結(jié)核病例中的敏感性相對較低（40％～60％）。對于懷疑肺結(jié)核的患者，建議將兩個或三個痰標本（最好清晨咳痰）送到實驗室進行AFB涂片和分枝桿菌培養(yǎng)。同一次就診時留取的兩個樣本可與分次就診三個一樣有效。如果取到組織標本，標本不應放入甲醛中是至關(guān)重要的。在尿液或洗胃液鏡檢找AFB臨床意義有限，因為與結(jié)核感染者共同居住就可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。
■核酸擴增技術(shù)
在過去幾年中分枝桿菌核酸擴增的幾種測試系統(tǒng)已被臨床應用。這些結(jié)核病快速確診試驗在AFB陽性標本是最有用的，也有一些可用于AFB陰性肺結(jié)核和肺外結(jié)核的診斷。
■分枝桿菌培養(yǎng)
從臨床標本中分離并鑒定結(jié)核分枝桿菌或在核酸擴增試驗鑒定特定DNA序列可作為結(jié)核病的確診試驗。臨床樣本接種到蛋或瓊脂培養(yǎng)基平板上，并置于37℃孵育。由于大多數(shù)分枝桿菌（包括結(jié)核分枝桿菌）生長緩慢，因此需要4～8周才看到分枝桿菌生長。盡管可以通過生長時間、菌落顏色和形態(tài)推測是結(jié)核分枝桿菌，但仍需要各種生化測試來鑒別分枝桿菌到種。
■藥物敏感性測試
應檢測所有初始分離到的結(jié)核分枝桿菌對異煙肼和利福平的敏感性，以檢測耐藥性，并鑒別是否MDR-TB，特別確定有一種或MDR-TB風險者，或者初始治療效果差或治療結(jié)束后復發(fā)者（見下文“治療失敗和復發(fā)”）。此外，當發(fā)現(xiàn)MDR-TB時，要求進行二線抗結(jié)核藥物（特別是氟喹諾酮類藥物和注射類藥物）的藥敏試驗，藥敏試驗可以直接（用臨床標本）或間接（用分枝桿菌培養(yǎng)物）在固體或液體培養(yǎng)基上進行。通過對液體培養(yǎng)基的直接敏感性測試快速獲得結(jié)果，平均報告時間為３周。通過固體培養(yǎng)基上進行間接測試需要8周以上時間。
■影像學
如上所述，最初懷疑肺結(jié)核通常是基于患者的呼吸道癥狀和胸部X線檢查異常。雖然“經(jīng)典”表現(xiàn)是上肺葉浸潤和空洞病灶，但也可以表現(xiàn)為任何形式，從正常胸片或孤立性肺結(jié)節(jié)、彌漫性肺泡滲出表現(xiàn)為ARDS都可見。在艾滋病患者中，沒有影像表現(xiàn)可被認為是特征性的。CT可能有助于解釋胸部X線片的可疑發(fā)現(xiàn)，并可能有助于診斷某些形式的肺外TB。MRI可用于顱內(nèi)TB的診斷。
■其他診斷方法
當懷疑肺結(jié)核時，可以使用其他診斷試驗。通過超聲波霧化高滲鹽水導痰可能對無明顯自主咳痰的患者有用。通常影像學異常也可以是其他肺部疾病有相似的表現(xiàn)（例如支氣 管肺癌），需行支氣管鏡檢查行刷檢、支氣管內(nèi)活檢或經(jīng)支氣管鏡下肺內(nèi)病灶活檢。也可以進行病灶所在肺段的支氣管肺泡灌洗。鑒別結(jié)核病和非結(jié)核分枝桿菌病最重要的是有無結(jié)核病高危因素和慢性肺病基礎。
■活動性結(jié)核病的血清學和其他診斷試驗
檢測各種分枝桿菌抗原的抗體的許多血清學試驗在發(fā)展中國家銷售，但在美國不銷售。對這些檢測仔細、獨立的評估結(jié)果表明，它們不能作為輔助診斷工具，特別是在結(jié)核病發(fā)病率較低的人群中，因為它們的敏感性和特異性均低，且重復性差。對這些測試進行嚴格評估后，2011年WHO發(fā)布了一項“不推薦”建議，防止在資源有限國家的私營部門濫用這些檢測。
預防
預防結(jié)核病的最佳方法是快速診斷和隔離感染病例，并進行適當?shù)闹委煟钡剿麄儫o傳染性（通常適當治療后2～4周）并且疾病得到治愈。其他策略包括卡介苗（BCG）接種和治療那些發(fā)展為活動性結(jié)核高風險的LTBI患者。
在結(jié)核病患病率高的國家，建議出生時常規(guī)接種卡介苗。但因為美國和其他高收入國家結(jié)核病傳播的風險較低，BCG提供的保護作用不確定，并且影響TST反應，所以不建議常規(guī)接種卡介苗。HIV感染的成人和兒童不應接種BCG。此外，HIV感染狀況不明但有HIV感染癥狀和體征的嬰兒或感染HIV的母親所生的嬰兒不應接受卡介苗治療。在過去10年中，對新的結(jié)核病疫苗進行了新的研究和開發(fā)工作。2014年中期，有16人參加臨床試驗，12名正在接受現(xiàn)場測試。
結(jié)核病控制原則
結(jié)核病控制計劃中最重要的事項是在適當?shù)牟±芾項l件下（包括直接觀察治療）快速診斷結(jié)核病例并給予短程治療方案。此外，還建議對高風險群體進行篩查，包括來自高流行國家的移民、流動人口、囚犯、無家可歸者、吸毒者和HIV陽性者。以上高危人群，若TST陽性應接受LTBI治療。接觸者調(diào)查是高效結(jié)核病控制的重要組成部分。在美國和世界其他國家，在醫(yī)院、無家可歸者收容所和監(jiān)獄等機構(gòu)環(huán)境中，結(jié)核?。ㄌ貏e是與HIV感染有關(guān)）的傳播受到了極大的關(guān)注。限制傳播措施包括對疑似結(jié)核病患者進行呼吸隔離，直至證實其為非傳染性（至少通過AFB痰陰性）。傳染性結(jié)核病患者房間適當通風，在高風險區(qū)域使用紫外線照射消毒，定期篩查可能接觸已知或未預料到的結(jié)核病病例的人員。過去主張進行影像學篩查，特別是那些便攜式設備和胸透進行的影像學篩查。然而今天，發(fā)達國家結(jié)核病發(fā)病率非常低，“大規(guī)模微型射線照相術(shù)”成本效益低。
良好的結(jié)核病治療和控制戰(zhàn)略（即DOTS戰(zhàn)略）的基本要素包括：① 政府承諾增加、持續(xù)的資金投入。② 通過有質(zhì)量保證的細菌學檢測方法發(fā)現(xiàn)結(jié)核病例（從咳嗽超過２～３周患者的痰檢開始）。③ 標準化短程化療的管理、直接監(jiān)督和患者支持。④ 有效的藥品供應和管理系統(tǒng)。⑤ 監(jiān)測和評估系統(tǒng)，有效的評估方法（包括所有登記和通知的病例中評估治療結(jié)果，如治愈、無細菌學證據(jù)的完成治療、死亡、治療失敗和放棄治療）。
2006年，WHO表示，雖然這些基本要素仍然是所有控制戰(zhàn)略的基本組成部分，但必須采取額外措施以實現(xiàn)聯(lián)合國千禧年發(fā)展目標中確定的2015年國際結(jié)核控制目標。因此，2006年推出了一項新的“結(jié)核控制戰(zhàn)略”，共六個組成部分：① 追求高質(zhì)量的DOTS擴展和強化。② 解決與HIV相關(guān)的結(jié)核病、MDR-TB以及貧困和弱勢群體的需求。③ 促進加強衛(wèi)生系統(tǒng)。④ 所有護理人員參與。⑤ 增強結(jié)核病患者能力及其社區(qū)的能力。⑥ 啟動和促進研究。作為第四部分的一部分，以診斷、治療和公共衛(wèi)生責任為重點、以證 據(jù)為基礎的結(jié)核病治療國際標準已被醫(yī)學和專業(yè)協(xié)會、學術(shù)機構(gòu)以及全球所有從業(yè)者廣泛采用。
在發(fā)展中國家，HIV相關(guān)結(jié)核病的護理和控制非常具有挑戰(zhàn)性，因為現(xiàn)有的干預措施需要HIV/AIDS與結(jié)核病項目以及標準服務之間的合作。雖然結(jié)核病項目必須對每名患者 進行HIV檢測，以便提供甲氧芐氨嘧啶磺胺甲噁唑預防常見感染和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，但HIV/AIDS項目必須定期篩查HIV/AIDS患者是否有活動性結(jié)核病，為LTBI提供治療，并確保HIV感染者聚集場所的感染控制。
早期和主動病例檢測不僅被認為是HIV/AIDS患者以及其他弱勢群體的重要干預措施，因為它減少了社區(qū)傳播并提供了早期有效的治療。為了使結(jié)核病控制工作取得成功，也為了使消除結(jié)核成為一個現(xiàn)實的目標，DOTS戰(zhàn)略必須優(yōu)化效能，并包括上述額外的干預措施。此外，結(jié)核病控制和關(guān)愛的方法需要整體性，并超越專門的項目。
因此，WHO的“結(jié)核病”戰(zhàn)略已經(jīng)設計并建立在后2015全球政府和國家計劃加強努力的三大支柱之上：① 綜合以患者為中心的護理和預防。② 創(chuàng)新的政策和支持體系。③ 加強研究和創(chuàng)新。第一大支柱包括所有技術(shù)創(chuàng)新，例如早期診斷方法（包括常用藥敏測試和對已確定的、特定環(huán)境的高風險群體的系統(tǒng)篩查）；為各種結(jié)核病精心設計的治療方案；妥善管理HIV相關(guān)結(jié)核病和有其他合并癥的結(jié)核??；以及高危人群的預防性治療。第二大支柱是根本性的，通常不受專門方案的控制，依靠最高級別的衛(wèi)生和政府當局制定的政策：提供充足和明確的人力和財政資源；民間社會組織和所有相關(guān)公共和私人醫(yī)療提供者的參與，以促進所有患者的護理和預防；全民健康覆蓋政策（這意味著避免最貧困人口中由結(jié)核病引起的災難性支出）；病例通報、動態(tài)登記、藥品質(zhì)量和合理使用以及感染控制的監(jiān)管框架；社會保護機制；扶貧戰(zhàn)略；以及對結(jié)核病更多決定因素的干預措施。最后，新戰(zhàn)略的第三個支柱強調(diào)加強參與研究和開發(fā)新工具及干預措施，以及優(yōu)化實施和在流行國家迅速采用新工具。最后，除了本章所述的特定臨床護理和控制干預措施外，消除結(jié)核病最終還需要控制和減少多種危險因素（如HIV、吸煙和糖尿病）和社會經(jīng)濟決定因素（如極端貧困）。生活條件不佳、住房條件惡劣、酗酒、營養(yǎng)不良和室內(nèi)空氣污染，衛(wèi)生部門和與人類發(fā)展及福利相關(guān)的其他部門制定了明確的政策。
《哈里森感染病學（中文第1版）》
原文版面
復旦大學附屬中山醫(yī)院“感染團隊”翻譯、上?？茖W技術(shù)出版社出版的《哈里森感染病學》中文第一版已于2019年6月正式出版
