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Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation.

Iba T, Levy JH,Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M;

Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.

J Thromb Haemost.2019 Jul 20. doi: 10.1111/jth.14578.

膿毒癥性凝血病和彌散性血管內(nèi)凝血的診斷與治療

DIC科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)，國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)圍術(shù)期與重癥科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)

1）日本東京順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院急診與災(zāi)害醫(yī)學(xué)系教授，toshiiba@cf6.so-net.ne.jp

2）美國(guó)北卡羅來(lái)納州達(dá)勒姆市杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)、重癥監(jiān)護(hù)和外科教授，jerrold.levy@duke.edu

3）加拿大漢密爾頓麥克馬斯特大學(xué)病理與分子醫(yī)學(xué)系和醫(yī)學(xué)系教授，twarken@mcmaster.ca

4）英國(guó)曼徹斯特皇家醫(yī)院血液學(xué)部，jecko.thachil@cmft.nhs.uk

5）阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授，地址：荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，郵箱：t.vanderpoll@amc.uva.nl

6）倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)院NHS信托基金會(huì)醫(yī)學(xué)教授，倫敦，英國(guó)，MARCEL.LVIV-NHS.NET

前言

2001年，國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì)（ISTH）將彌散性血管內(nèi)充血（DIC）定義為“不同病因?qū)е戮植繐p害而出現(xiàn)以血管內(nèi)凝血為特征的一種繼發(fā)性綜合征,它既可由微血管體系受損而致,又可導(dǎo)致微血管體系損傷,嚴(yán)重?fù)p傷可導(dǎo)致多器官功能衰竭。目前認(rèn)為膿毒癥誘導(dǎo)的DIC是由感染引起的凝血障礙，同時(shí)伴隨可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的急性全身炎癥反應(yīng)。膿毒癥時(shí)，內(nèi)皮損傷和繼循環(huán)異常之后的組織損傷可導(dǎo)致多器官功能衰竭，DIC即是其中可影響患者預(yù)后的血栓與炎癥反應(yīng)。

盡管有不少RCT研究，但膿毒癥相關(guān)DIC的抗凝治療的療效仍然存在爭(zhēng)議。這些研究盡管都是針對(duì)的膿毒癥患者，但是伴發(fā)的DIC卻并不一致。近來(lái)研究報(bào)道抗凝治療可以改善膿毒癥性凝血病或DIC患者的結(jié)局，大型RCT的亞組分析顯示膿毒癥性凝血病或DIC亞組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。由此，我們相信膿毒癥性凝血病患者可以從抗凝治療中獲益。

然而，用繁多的凝血實(shí)驗(yàn)篩查所有的病人費(fèi)用較高，由此，科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)為顯性DIC（overt DIC）制定了簡(jiǎn)單易行的診斷標(biāo)準(zhǔn)。剛?cè)隝CU時(shí)就進(jìn)行DIC篩查與低死亡率有關(guān)，如果入ICU兩天后重復(fù)篩查與低死亡率的相關(guān)性會(huì)增加，這提示DIC篩查能夠改善預(yù)后。但是，如果病人具有嚴(yán)重的凝血障礙，同時(shí)滿(mǎn)足ISTH顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，抗凝治療也可能無(wú)法改變疾病進(jìn)展。因此，科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)提議對(duì)DIC設(shè)定一種新的針對(duì)DIC早期階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即膿毒癥性凝血病（sepsis-induced coagulopathy,SIC）。SIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于臨床上簡(jiǎn)單識(shí)別DIC、并進(jìn)行DIC的深入研究具有重要意義。本文中，我們將描述顯性DIC與SIC的不同特征，并示范診斷DIC的兩步法。我們也會(huì)更新2013年發(fā)布的ISTH DIC指南中發(fā)布的診斷和治療策略。

表1 ISTH overt DIC and SIC scoring systems

一、膿毒癥相關(guān)的DIC和SIC的診斷

1. ISTH顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于凝血系統(tǒng)的病理激活和消耗性凝血病，DIC會(huì)引起血小板計(jì)數(shù)和凝血因子水平降低。1983年，日本發(fā)布了由臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)[包括血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(PT)比率、纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）和纖維蛋白原]組成的第一個(gè)DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨后，ISTH的DIC科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)推薦了顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)更強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，并增加了除了FDP以外的又一纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物-D二聚體（DD）。本標(biāo)準(zhǔn)中血小板減少的重要性減弱，而纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物的重要性增加。盡管ISTH 顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)收到廣泛使用，還是出現(xiàn)了其他的DIC評(píng)分系統(tǒng)。特別是日本急診醫(yī)學(xué)會(huì)（the Japanese Association forAcute Medicine，JAAM）診斷標(biāo)準(zhǔn)在日本得到廣泛應(yīng)用，并用于啟動(dòng)抗凝治療。JAAM DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)為了膿毒癥與創(chuàng)傷急性發(fā)生的DIC設(shè)置，其中取消了纖維蛋白原的積分，但增加了急性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的評(píng)分。不像ISTH診斷標(biāo)準(zhǔn)，血小板計(jì)數(shù)的變化也可以影響評(píng)分。已有文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了這兩種評(píng)分系統(tǒng)差異與優(yōu)勢(shì)。但是，因?yàn)镈IC診斷沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，不同積分系統(tǒng)的診斷準(zhǔn)確度的相互比較富有挑戰(zhàn)。既往有研究用對(duì)死亡率的預(yù)判價(jià)值來(lái)評(píng)估DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確度。但是這樣的評(píng)估方法也有問(wèn)題，其原因主要在于DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能像APACCHE評(píng)分或者SOFA評(píng)分那樣直接評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。

這些診斷方法的重要性在于明確患者是否能從特定療法獲益或者急性療效評(píng)價(jià)。例如，析因分析顯示接受重組活化蛋白C（rAPC）治療的ISTH顯性DIC患者，比未用rAPC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低；但是非顯性DIC患者沒(méi)有體現(xiàn)這種獲益。這個(gè)例子說(shuō)明顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)不只是診斷工具，而且能夠區(qū)分從目標(biāo)治療中獲益的病人群體。

2. 膿毒癥性凝血?。⊿IC）

膿毒癥性凝血病的一個(gè)特征就是由纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1 , PAI-1）過(guò)度表達(dá)引起的纖溶抑制。相反，這種纖溶抑制在腫瘤相關(guān)的DIC上非常罕見(jiàn)。由此，膿毒癥相關(guān)的DIC由于器官灌注下降通常會(huì)發(fā)展為器官功能障礙，而大出血?jiǎng)t是纖溶型DIC（非膿毒癥）的常見(jiàn)特點(diǎn)。所以低纖維蛋白原血癥在膿毒癥并不常見(jiàn)，纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物的升高與膿毒癥的嚴(yán)重程度也不相關(guān)。而與膿毒癥死亡率相關(guān)的指標(biāo)是血小板計(jì)數(shù)下降和PT延長(zhǎng)。

基于以上考慮，2017年ISTH DIC科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)成員提出SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)以區(qū)分膿毒癥合并凝血紊亂的患者。該診斷標(biāo)準(zhǔn)也隨著膿毒癥3.0定義的更新進(jìn)行了調(diào)整。SOFA評(píng)分被用于診斷器官功能障礙，SIC也被定義為“感染誘導(dǎo)的器官功能障礙和凝血病”。SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)很簡(jiǎn)單，僅包括3項(xiàng)：血小板計(jì)數(shù)、PT-INR和SOFA評(píng)分。SOFA評(píng)分被納入用于確定膿毒癥但不反映膿毒癥的嚴(yán)重程度，因此，即便SOFA評(píng)分＞2也被僅被限定為2分。對(duì)于器官功能障礙評(píng)估，qSOFA用于急診環(huán)境下，其有效性有待驗(yàn)證。

SIC評(píng)分價(jià)值已經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。ISTH DIC科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)成員在膿毒癥合并凝血病的患者比較了SIC與ISTH顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有滿(mǎn)足ISTH DIC標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者也全部符合SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，而符合SIC標(biāo)準(zhǔn)的患者也均進(jìn)展成為ISTH DIC患者。另一項(xiàng)研究中，SIC標(biāo)準(zhǔn)診斷的病人群體類(lèi)似于JAAM DIC標(biāo)準(zhǔn)。相比JAAMDIC標(biāo)準(zhǔn)，SIC標(biāo)準(zhǔn)取消了FDP/DD指標(biāo)，應(yīng)用SOFA評(píng)分取代了SIRS評(píng)分。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)報(bào)道了基于日本隊(duì)列研究膿毒癥患者的SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)符合ISTH 顯性DIC診斷的患者僅占符合SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的一半，符合這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者死亡率都較高。此外，滿(mǎn)足ISTH 顯性DIC或SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者均顯示抗凝治療有效。故此，我們制定了一個(gè)簡(jiǎn)化的兩步序貫評(píng)分系統(tǒng)用于DIC的早期診斷，即先應(yīng)用SIC評(píng)分系統(tǒng)篩查DIC，對(duì)滿(mǎn)足SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)用ISTH DIC評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行再評(píng)估（圖1）。我們認(rèn)為這種方法能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)能從抗凝治療中獲益的的膿毒癥患者。

圖1 膿毒癥性DIC診斷兩步法

二、DIC與SIC的治療

1. 普通肝素（Unfractionated heparin，UFH）與低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）

抗凝治療對(duì)于膿毒癥性DIC的療效仍有爭(zhēng)議，血栓預(yù)防治療也并非常規(guī)。在以前的ISTH指南中，在沒(méi)有高質(zhì)量證據(jù)的情況下，LMWH較UFH更常推薦用于血栓治療和深靜脈血栓的預(yù)防。事實(shí)上，UFH和LMWH研究難度大，部分原因是它們也是靜脈血栓預(yù)防的常用藥物。一項(xiàng)RCT研究肝素用于治療膿毒癥，但結(jié)果并無(wú)生存獲益。但是，這項(xiàng)研究主要針對(duì)疑似膿毒癥和并未確定發(fā)生DIC的患者。有2項(xiàng)RCT比較了肝素和其他抗凝劑用于治療膿毒癥性DIC的患者。Aikawa等對(duì)重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（recombinant soluble thrombomodulin，rsTM）三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行亞組分析。在80例膿毒癥患者，rsTM治療膿毒癥的死亡率是21.4%，肝素治療組的死亡率是31.6%(95% CI: -9.1% to 29.4%)。Aoki等比較49例應(yīng)用APC與55例應(yīng)用UFH治療膿毒癥的患者，結(jié)果顯示APC治療組存活率更高（20.4% vs. 40%, P < 0.05）。Liu等報(bào)道對(duì)37例處于膿毒癥相關(guān)的DIC前期患者應(yīng)用小劑量肝素，結(jié)果顯示高凝狀態(tài)、多器官功能障礙和住院時(shí)間都有改善。但是這些研究樣本量太小，無(wú)法得出確切結(jié)論?？傊?，在針對(duì)已經(jīng)有凝血障礙的患者使用肝素防止患者由凝血病進(jìn)展為DIC時(shí)，肝素的治療劑量需要謹(jǐn)慎。LMWH較UFH更受推薦。

2. 抗凝血酶

抗凝血酶是一種重要的生理性抗凝劑，以約2.57μM（0.125至0.160 mg/ml）的血漿濃即可抑制凝血酶和急性炎癥反應(yīng)。但在膿毒癥時(shí)抗凝血酶水平降低，主要因?yàn)檠芡ㄍ感栽黾訉?dǎo)致抗凝血酶滲漏、病理性凝血激活導(dǎo)致抗凝血酶過(guò)度消耗、蛋白酶切割破壞抗凝血酶和膿毒癥并發(fā)急性肝功能不全導(dǎo)致抗凝血酶合成減少。因此，盡管還沒(méi)有高證據(jù)研究證據(jù)，臨床工作仍經(jīng)常補(bǔ)充抗凝血酶。KyberSept研究是一項(xiàng)檢驗(yàn)高劑量抗凝血酶治療膿毒癥的大型3期試驗(yàn)，但該試驗(yàn)并未顯示出任何益處，并且顯示出血增加。但是這項(xiàng)試驗(yàn)并不是明確針對(duì)DIC患者，其中一項(xiàng)亞組分析表明，大劑量抗凝血酶對(duì)未接受肝素治療的膿毒癥性凝血病患者有效。隨后包括KyberSept研究的薈萃分析顯示有明顯的生存效益。幾項(xiàng)大型觀察研究一致證明膿毒癥性DIC患者補(bǔ)充抗凝血酶可獲益。

3. 血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）

TM是一種促進(jìn)凝血酶活化蛋白C的內(nèi)皮抗凝血輔因子。因?yàn)槟摱景Y時(shí)TM表達(dá)下調(diào)，因此在日本習(xí)慣應(yīng)用rsTM治療。后來(lái)，一項(xiàng)隨機(jī)化2b期研究顯示rsTM治療膿毒癥性凝血病與對(duì)照組僅有3.8%死亡率差異，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其后一項(xiàng)多國(guó)3期臨床研究結(jié)果顯示，800例伴有凝血障礙的膿毒癥患者的死亡率僅降低了2.6%，依然無(wú)顯著差異，但是D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、凝血酶片段F1 2水平和血小板計(jì)數(shù)有一定改善。Yamakawa等進(jìn)行薈萃分析，研究顯示rsTM可使死亡率降低約13%，但此差異依然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，0.87；95%CI，0.74-1.03；P=0.10；I²=0%），同時(shí)治療中嚴(yán)重出血并發(fā)癥也沒(méi)有增加。如能經(jīng)過(guò)前瞻性RCT研究，TM有望成為膿毒癥性凝血病治療的有力措施。

三、對(duì)稱(chēng)性周?chē)詨木?/strong>

膿毒癥與DIC引起的微血管血栓可能導(dǎo)致的一項(xiàng)嚴(yán)重后果就是遠(yuǎn)端肢體喪失，可稱(chēng)為對(duì)稱(chēng)性周?chē)詨木遥╯ymmetrical peripheral gangrene，SPG)。膿毒癥既往研究習(xí)慣于把終點(diǎn)事件定為死亡，所以抗凝治療（UFH、LMWH、APC、AT、rsTM）對(duì)于預(yù)防或者治療SPG的效果仍未明確。近年來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，急性肝功能障礙（休克肝）會(huì)導(dǎo)致生理性抗凝物質(zhì)合成障礙（如AT和蛋白C），因而容易引起SPG。理論上，及時(shí)補(bǔ)充肝素或者抗凝血酶能夠減少微栓塞和SPG的風(fēng)險(xiǎn)，但是如果肝衰竭引起蛋白C水平明顯下降，rsTM的療效也會(huì)大打折扣。大多數(shù)表現(xiàn)為SPG的膿毒癥凝血病患者結(jié)果死亡，如果膿毒癥的死亡率改善的話(huà)，一個(gè)看似矛盾的結(jié)果就是可能導(dǎo)致顯現(xiàn)出SPG的患者比例升高。

（譯者配圖，非原文）

四、小結(jié)

DIC是常見(jiàn)的以凝血系統(tǒng)全面激活為特征的膿毒癥致死性并發(fā)癥。膿毒癥相關(guān)DIC以?xún)?nèi)皮功能障礙誘導(dǎo)的纖溶抑制為主要特點(diǎn)，可迅速進(jìn)展為多器官功能衰竭。因此，早期識(shí)別DIC非常重要。ISTH DIC科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)和圍術(shù)期與危重病科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)合作推出診斷兩步法，即先評(píng)價(jià)SIC，如符合SIC再評(píng)價(jià)顯性DIC。本策略有望易化DIC的早期識(shí)別和干預(yù)。在處理策略上，我們考慮到國(guó)家之間的差異。對(duì)于AT和rsTM已經(jīng)合法的國(guó)家，盡管對(duì)死亡率的影響還不確定，仍然建議使用。然而，因?yàn)槟摱景Y只是DIC最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的誘因，我們還應(yīng)繼續(xù)努力發(fā)展新療法，在單一療法效果不佳時(shí)，需考慮聯(lián)合治療。我們相信，簡(jiǎn)化和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)將進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)SIC/DIC連續(xù)性治療的研究。

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