編者按
腦，是已知最復(fù)雜的系統(tǒng)之一。人腦很復(fù)雜，鼠腦卻也并不簡單。美國艾倫腦科學(xué)研究所的一項(xiàng)最新研究顯示，通過RNA測序，發(fā)現(xiàn)人類與小鼠大腦皮層的細(xì)胞類型高度保守，但在細(xì)胞比例、基因表達(dá)水平和層級分布等方面存在很大差異。Nature同期配發(fā)的評論，高度評價了這項(xiàng)研究，認(rèn)為 “該研究增進(jìn)了我們對于人類大腦皮層細(xì)胞組成的理解，并且揭示了人類與小鼠大腦之間此前被忽略的差異?！?/span>分子神經(jīng)生物學(xué)家饒毅評論認(rèn)為，一篇論文不可能成功地完全解決人腦鼠腦差別的問題。“人腦鼠腦肯定有很多差別，這是可以預(yù)計到的。測序可以發(fā)現(xiàn)一些差別，但這篇文章是否找到了關(guān)鍵差別，現(xiàn)在還看不出來，當(dāng)然，還是可以成功地再多發(fā)一篇Nature文章?！?/span>單核RNA測序揭開人腦的神秘面紗，圖片來自 Nature8月21日，美國艾倫腦科學(xué)研究所（Allen Institute for Brain Science）研究員 Ed S.Lein 及其合作者在《自然》（Nature）發(fā)表的一篇論文顯示，人類與小鼠大腦皮層的細(xì)胞類型高度保守，但在細(xì)胞比例、基因表達(dá)水平和層級分布等方面存在很大差異 [1]。該結(jié)果是對人類大腦皮質(zhì)顳中回區(qū)域（the middle temporal gyrus of human cortex）15928個細(xì)胞進(jìn)行單核RNA測序（single-nucleus RNA-sequencing），并與小鼠大腦皮層單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)比較后得到的，揭示了人腦細(xì)胞在進(jìn)化過程中出現(xiàn)的特有性質(zhì)，提示了對人腦直接研究的重要性。近年來，單細(xì)胞 RNA 測序技術(shù)的快速發(fā)展，使得研究者基于轉(zhuǎn)錄組對大腦細(xì)胞進(jìn)行細(xì)致分類成為可能。2018年10月31日，艾倫腦科學(xué)研究所通過對小鼠初級視覺皮層/運(yùn)動皮層23822個細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測序，鑒定出了133個不同的細(xì)胞亞型，但這一工作在人腦身上并非易事。由于分離完整細(xì)胞的難度較高，樣品制備過程的損失較大，早先的人腦單細(xì)胞RNA測序還沒能達(dá)到與鼠腦相似的規(guī)模 [2-3]。人腦細(xì)胞單核RNA測序流程圖，圖片來自 Nature在本研究中，研究者克服了上述挑戰(zhàn)，先從冷凍的人腦標(biāo)本中分離出單個細(xì)胞核，隨后利用單核 RNA 測序技術(shù)獲得每個細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)情況，在細(xì)胞類型區(qū)分方面實(shí)現(xiàn)了與單細(xì)胞 RNA 測序相近的精度。經(jīng)分析，研究者將所測序的15928個細(xì)胞分為了75個細(xì)胞類型，其中24個類型屬于興奮性神經(jīng)元，45個類型屬于抑制性神經(jīng)元，其余6個類型屬于非神經(jīng)元細(xì)胞。通過與此前發(fā)表的小鼠大腦皮層單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，研究者發(fā)現(xiàn)人腦與鼠腦在細(xì)胞類型同源性很高：基于轉(zhuǎn)錄，研究者將以上的75種細(xì)胞類型進(jìn)一步歸類為32種神經(jīng)元和5種非神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)它們都可以在鼠腦中找到同源細(xì)胞類型，其中有7種類型在人腦和鼠腦之間表現(xiàn)出完全的一一對應(yīng)關(guān)系。這表明大腦皮層細(xì)胞類型在進(jìn)化過程中保守程度很高。人腦的同一類型細(xì)胞會分散于不同層中，圖片來自 Nature研究者在比較中也發(fā)現(xiàn)人腦與鼠腦存在很大差異。人和鼠的大腦皮質(zhì)都可以基于解剖學(xué)性質(zhì)分為六層，在發(fā)育過程中依次形成。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，同一種細(xì)胞類型的細(xì)胞會聚集在同一層。2018年的小鼠大腦皮層單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。但最新的人腦轉(zhuǎn)錄組分析卻表明同一類型的細(xì)胞會分散于不同層中，這也對原有觀點(diǎn)的發(fā)起了挑戰(zhàn)。除此之外，人類與小鼠的大腦皮層細(xì)胞在細(xì)胞比例、基因表達(dá)水平等方面也存在很大差異。人類與小鼠的大腦皮層細(xì)胞基因表達(dá)水平存在很大差異，圖片來自 Nature《自然》同時配發(fā)了題為 “A cookbook for neuronal flavours” （可譯為“神經(jīng)元味道的食譜”）的評論文章，高度評價了這項(xiàng)研究，認(rèn)為 “該研究增進(jìn)了我們對于人類大腦皮層細(xì)胞組成的理解，并且揭示了人類與小鼠大腦之間此前被忽略的差異。它也呼吁人們進(jìn)一步去探索細(xì)胞類型的保守性在進(jìn)化過程中是如何形成的?！?/span>[4]
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了人類與小鼠大腦皮質(zhì)的差異，對臨床研究具有啟迪意義，在進(jìn)行以小鼠為模型的神經(jīng)類疾病研究時，這些差異需要被重視。
正如研究者在論文的討論部分所說， “本研究有助于理解小鼠模型在臨床試驗(yàn)上的一些失敗，并且呼吁在臨床上在模式動物以外需要增強(qiáng)對人腦本身的分析?！?nbsp;
分子神經(jīng)生物學(xué)家饒毅則評論認(rèn)為，一篇論文不可能成功地完全解決人腦鼠腦差別的問題。“人腦鼠腦肯定有很多差別，這是可以預(yù)計到的。測序可以發(fā)現(xiàn)一些差別，但這篇文章是否找到了關(guān)鍵差別，現(xiàn)在還看不出來，當(dāng)然，還是可以成功地再多發(fā)一篇Nature文章。”
[1] Hodge R D, Bakken T E, Miller J A, et al. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex.Nature, 2019, 10.1038/s41586-019-1506-7.[2] Tasic B, Yao Z, Graybuck L T, et al.Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature,2018, 563(7729): 72-78.[3] Darmanis S, Sloan S A, Zhang Y, et al. Asurvey of human brain transcriptome diversity at the single cell level. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(23): 7285-7290.[4]Keefe M G, Nowakowski T J. A recipe book for cell types in the human brain.Nature, 2019, 10.1038/d41586-019-02343-8.
