短時(shí)間內(nèi)已四大PD1在國(guó)內(nèi)上市，中國(guó)免疫治療時(shí)代正式開(kāi)啟。當(dāng)然，免疫治療同樣逃不過(guò)耐藥問(wèn)題，有30%在用PD1/PDL1后會(huì)出現(xiàn)耐藥。國(guó)內(nèi)患者對(duì)PD1如此高需求，耐藥問(wèn)題必將成為一大麻煩。今天，小編給大家探討PD1耐藥的原因，列舉幾個(gè)實(shí)用的解決方案，供大家參考。
先給大家介紹PD1/PDL1的療效判斷，對(duì)以下處理方法有非常大的參考價(jià)值。提兩個(gè)概念免疫治療特有的現(xiàn)象：假性進(jìn)展（pseudoprogression）及超進(jìn)展（hyperprogression）。
1.假性進(jìn)展為免疫治療后，影像學(xué)上腫瘤出現(xiàn)先增大，繼續(xù)用免疫一段時(shí)間后就縮小，若癥狀加重可對(duì)癥處理（如皮質(zhì)類(lèi)固醇激素），之后仍可從PD1獲益。發(fā)生機(jī)制為，使用PD1/PDL1后激活患者免疫系統(tǒng)，大量免疫細(xì)胞（T細(xì)胞等）涌入病灶，局部聚集，進(jìn)而出現(xiàn)病灶增大。發(fā)病率為1-10%。
2.超進(jìn)展為真實(shí)進(jìn)展的一種，表現(xiàn)為免疫治療后，腫瘤迅速增大及轉(zhuǎn)移，病情真實(shí)惡化，癥狀加重，預(yù)后兇險(xiǎn)，應(yīng)立即停藥。其發(fā)生與旁路MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增和位于11q13位點(diǎn)的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等擴(kuò)增。超進(jìn)展發(fā)生率為10%左右，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）超進(jìn)展發(fā)生率達(dá)到14%，中位OS（生存期）只有3.4個(gè)月。
假性進(jìn)展為良性，必須與真實(shí)進(jìn)展（包括超進(jìn)展）進(jìn)行鑒別，以指導(dǎo)后續(xù)用藥。目前區(qū)分方式主要有以下四點(diǎn)：
1. 傳統(tǒng)的實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)免疫治療的療效。應(yīng)使用目前的免疫治療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)（irRC標(biāo)準(zhǔn)）、實(shí)體腫瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（irRECIST標(biāo)準(zhǔn)）、實(shí)體腫瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST標(biāo)準(zhǔn)）、實(shí)體腫瘤免疫修飾療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（imRECIST）。
2.對(duì)增大的病灶進(jìn)行活檢：假性進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，而真實(shí)進(jìn)展為腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。
3.臨床癥狀的判斷：一般上，假性進(jìn)展的癥狀及體能會(huì)出現(xiàn)改善，而真實(shí)進(jìn)展疾病會(huì)加重。
4.由于免疫治療屬于系統(tǒng)性治療，因此假性進(jìn)展多表現(xiàn)為多個(gè)病灶同時(shí)增大（除生理屏障外），但凡出現(xiàn)單個(gè)或某幾個(gè)病灶進(jìn)展，多考慮為真進(jìn)展。
下表為假性進(jìn)展、真實(shí)進(jìn)展的特征，可供參考。
為了更好地解決PD1耐藥，對(duì)耐藥發(fā)生機(jī)理的理解非常有必要。由于機(jī)制非常繁瑣，小編這里簡(jiǎn)單說(shuō)明，有意者可以自行學(xué)習(xí)。陳列平教授認(rèn)為免疫耐藥主要有三種：
1. 靶點(diǎn)缺失性耐藥：腫瘤不表達(dá)PD-L1，或者沒(méi)有T淋巴細(xì)胞（缺乏PD-1），屬于靶子缺失型。這種腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1抗體治療不可能有效果。是其他逃逸機(jī)制在起作用。
2. 原發(fā)耐藥：這一類(lèi)患者是指腫瘤微環(huán)境中有PD-L1，也有T細(xì)胞，但病人對(duì)PD-1/PD-L1抗體治療沒(méi)有反應(yīng)。這種情況比較少見(jiàn)。
3. 繼發(fā)耐藥：對(duì)治療一開(kāi)始有反應(yīng)，但在治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，用PD-1/PD-L1抗體再治療也無(wú)效。這一種才是真正的耐藥。
腫瘤細(xì)胞非常聰明，在使用PD1一段時(shí)間后，腫瘤細(xì)胞便會(huì)出現(xiàn)特定基因或通路的表達(dá)或上調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)或功能散失，分為包括內(nèi)在及外在的機(jī)制改變：
1.內(nèi)在機(jī)制：一些重要基因（JAK2和 β2M引起HLA缺失等）發(fā)生突變、腫瘤抗原呈遞通路的缺陷以等等。比如JAK2 基因突變會(huì)使免疫系統(tǒng)變成“睜眼瞎”，即便 PD-1/PD-L1 抑制劑激活了淋巴細(xì)胞，可它們根本找不出要攻擊的腫瘤細(xì)胞。
2.外在機(jī)制：包括CTLA-4、PD1的衰竭及表達(dá)變化，免疫代謝失調(diào)（如TGF-β），及其他新的免疫逃逸通路（比如TIM-3）等等的出現(xiàn)。打個(gè)比方，TIM-3 的出現(xiàn)就像給 PD-1/PD-L1 抑制劑加了個(gè)“路障”，讓它沒(méi)法“一路向前”去結(jié)合 PD-1 或 PD-L1。
正如上面所說(shuō)，PD-1抑制劑如果有效果，一般療效持久；然而，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)耐藥。如何解決PD-1耐藥，是現(xiàn)在很多患者最關(guān)心的問(wèn)題。
1.PD-1耐藥后繼續(xù)使用PD-1藥物：ORR為19%，OS為24.4個(gè)月
FDA匯總了8個(gè)針對(duì)黑色素瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無(wú)效”，腫瘤直接增大（原發(fā)耐藥）或者先縮小后增大（繼發(fā)耐藥）。針對(duì)這1361例患者，其中有692例患者因?yàn)樽陨頎顟B(tài)不錯(cuò)，決定繼續(xù)用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
PD-1有效的患者，中位生存期高達(dá)32.5個(gè)月；
PD-1無(wú)效后繼續(xù)用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個(gè)月；
PD-1無(wú)效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個(gè)月。
2.PD-1無(wú)效后更換PD-1抗體，Keytruda無(wú)效后使用Opdivo：DCR為45%
在2016 ASCO會(huì)議上，報(bào)道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過(guò)140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無(wú)效，他們系統(tǒng)的分析了這70例無(wú)效患者中的43例的后續(xù)治療過(guò)程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯(lián)合CTLA-4抗體，或者繼續(xù)Keytruda聯(lián)合化療。結(jié)果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展，疾病控制率達(dá)到45%。
3.PD-1無(wú)效后更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯(lián)合：
一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療研究： A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線(xiàn)藥物，對(duì)惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數(shù)據(jù)與此前Yervoy三期數(shù)據(jù)差異不大，提示先使用PD-1無(wú)效不影響后續(xù)使用Yervoy。
4.PD-1無(wú)效，可嘗試免疫聯(lián)合化療/放療
聯(lián)合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發(fā)表了一項(xiàng)有趣的基礎(chǔ)與臨床綜合探索性試驗(yàn)，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。在這篇論文里，來(lái)自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個(gè)特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨(dú)用PD-1抗體或者單獨(dú)用吉西他濱化療均無(wú)效，但接受PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。
聯(lián)合放療：有研究顯示，局部放療可以上調(diào)γ-IFN的表達(dá)，使得親代及耐藥腫瘤細(xì)胞MHC-1類(lèi)分子表達(dá)增加，恢復(fù)親代和耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-１抗體的治療反應(yīng)性，因此，放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。
5.PD-1單抗無(wú)效后更換為PD-L1單抗
當(dāng)PD-1抗體耐藥導(dǎo)致無(wú)效的情況時(shí)，著名免疫學(xué)專(zhuān)家陳列平教授曾經(jīng)指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會(huì)有效。機(jī)體對(duì)PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機(jī)體對(duì)藥物抗體自身的抗原屬性產(chǎn)生了抗體，免疫學(xué)上稱(chēng)為抗抗體。也就是說(shuō)患者不是對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)耐藥了，還是對(duì)藥物本身的動(dòng)物源屬性產(chǎn)生了抵抗，再換另一種來(lái)源的此類(lèi)藥物依然能否起效。特別針對(duì)使用PD-1單抗后，副反應(yīng)增大的患者。不過(guò)2018年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)議上，報(bào)道了一個(gè)案例：一個(gè)61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然后副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后，患者就出現(xiàn)了嚴(yán)重的心肌炎，搶救無(wú)效死亡，所以這個(gè)更換方案有待商榷。
6.免疫新藥雨后春筍，仍處在研，期待上市
針對(duì)新靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點(diǎn)，是目前研究最多的。目前新藥仍處于在研階段，期待早日上市，造福更多免疫耐藥的患者。
細(xì)胞因子：對(duì)眾多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，進(jìn)行一定的改造，單獨(dú)使用或者聯(lián)合PD-1抑制劑一起使用，有一定的前景，但是目前還處于早期階段。
小編今天給大家介紹一款STNG激動(dòng)劑ADU-S100（MIW815），STING是繼 PD-1/L1和CTLA-4之后，很多藥廠關(guān)注的免疫靶點(diǎn)。最近有項(xiàng)研究，MIW815單藥挑戰(zhàn)20多個(gè)晚期癌種，包括三陰性乳腺癌、食管癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮癌、淋巴瘤、腎癌、腮腺癌、皮膚癌等患者。其中53.7%的病人，已經(jīng)接受過(guò)PD-1抗體、CTLA-4抗體治療，均告失敗。MIW815治療后，40例患者療效可評(píng)價(jià)，其中2名患者（1名默克爾細(xì)胞癌、1名腮腺癌）腫瘤明顯縮小，11名患者疾病穩(wěn)定，1名尿路上皮癌患者疾病穩(wěn)定已經(jīng)超過(guò)1年——總的客觀有效率5%，疾病控制率32.5%。注意，這些都是后線(xiàn)治療的數(shù)據(jù)。
TLR9激動(dòng)劑Tilsotolimod，在一項(xiàng)多中心、雙臂1/2期臨床試驗(yàn)中，tilsotolimod與ipilimumab或pembrolizumab聯(lián)用，治療對(duì)抗PD-1療法產(chǎn)生抗性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。研究納入37名患者，接受tilsotolimod與ipilimumab。在能夠評(píng)估療效的34名患者中，11名患者發(fā)生緩解，其中兩名患者獲得完全緩解（CR），26名患者的病情得到控制（包括完全緩解、部分緩解和病情穩(wěn)定）。這一創(chuàng)新組合療法達(dá)到32.4%的ORR，76.5%的DCR！
ALT-803，CPI-444，CMP-001，TIL等藥物詳見(jiàn)
在研新藥很多，除了單藥，新藥聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗的試驗(yàn)也在很多瘤種中開(kāi)展，期待早日上市，造福更多腫瘤患者。
參考文獻(xiàn)：
1.Qiaohong Wang et al.Pseudoprogression and hyperprogression after checkpoint blockade.2018
2. Nicholas L Syn et al.De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting.2017
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