如果要評選2019年3月份的抗癌明星，PD-L1抗體atezolizumab（T藥）是當之無愧的獲獎者：在3月中旬的10天里，T藥一連斬獲了3大難治性晚期癌癥一線治療的適應癥！
3月8號，歐盟批準T藥+貝伐+化療，用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療。
3月11號，美國批準T藥聯(lián)合化療，用于PD-L1陽性的晚期三陰性乳腺癌的一線治療。
3月18號，美國批準T藥聯(lián)合化療，用于晚期小細胞肺癌的一線治療。
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如此排山倒海之勢，讓PD-L1抗體，尤其是T藥，鋒芒畢露、風光無限。國內(nèi)的病友紛紛提問：目前國內(nèi)上市的都是PD-1抗體（倆進口+倆國產(chǎn)），尚無PD-L1抗體上市，我們有沒有必要換成PD-L1抗體？PD-1抗體和PD-L1抗體，在療效和副作用方面，到底有沒有差別？
今天，蘭田醫(yī)生給大家詳細科普一下其中幾個有趣的細節(jié)。
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EGFR、ALK突變的肺癌
滿足一定條件，PD-L1抗體可以用
關于T藥聯(lián)合貝伐+化療，用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療的詳細數(shù)據(jù)，歡迎各位咚友復習：確定了！針對肺癌，羅氏免疫+抗血管+化療三聯(lián)療法大獲成功！
這樣研究核心的亮點之一是：這項研究納入了不少EGFR、ALK突變的晚期非鱗非小細胞肺癌。59名EGFR、ALK突變的晚期肺癌患者，T藥+貝伐+化療，對比貝伐+化療，有效率、無疾病進展生存期均明顯提高（從6.1個月提高到了10.2個月）、疾病進展風險下降了59%。因此，歐盟在今年3月8號的批文里，第一次明確提到：對于EGFR、ALK突變的晚期肺癌患者，如果針對性的靶向藥（對于EGFR突變的病人，就是易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、奧希替尼等；對于ALK突變的病人，就是克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼和勞拉替尼等）治療均失敗，下一步打算接受化療或者貝伐聯(lián)合化療的病友，鼓勵加入T藥。
在絕大多數(shù)PD-1抗體的臨床試驗中，EGFR和ALK突變的病友，是被排除在外的。因此，國內(nèi)外批準PD-1抗體的批文以及藥品說明書上，都明確要求只能用于EGFR和ALK基因野生型的患者。上述批文是第一次明確支持PD-L1抗體用于EGFR、ALK突變的人群。
其實，除了T藥，還有一個PD-L1抗體，Durvalumab（I藥）也在EGFR突變/ALK突變的人群中，做過大規(guī)模臨床試驗。2018年3月12日，I藥用于晚期非小細胞肺癌三線治療的數(shù)據(jù)正式公布。這個臨床試驗一共分成3組：第一組是EGFR、ALK突變陽性的病人（患者再根據(jù)PD-L1表達是否超過25%分成兩個亞組）；第二組是EGFR、ALK突變陰性（患者再根據(jù)PD-L1表達是否超過25%分成兩個亞組）；第三組是EGFR、ALK突變陰性，且PD-L1表達超過90%的病人。該研究一共入組了444名患者，第一組111人、第二組265人、第三組68人。我們重點來說一說第一組患者： PD-L1表達低于25%的28例患者，有效率為3.6%，控制率為22%；而PD-L1表達超過25%的74例患者，有效率為12.2%，控制率為43%。
這一組全部都是EGFR、ALK突變的人群，PD-L1表達低的病人，有效率不足5%，的確是像大家熟知的那樣，有基因突變的病人用免疫治療療效差，還是三思而后行；但是，對于PD-L1表達較高的人群，即使有EGFR和ALK突變陽性，有效率依然達到了12.2%，基本接近了EGFR和ALK基因野生型的平均水平，對于這類人群，可以打一個簡單的比方：EGFR、ALK基因突變是免疫治療不敏感的因子，但是PD-L1表達高是免疫治療敏感的因子，一正一負抵消掉，效果大致相當于EGFR、ALK基因野生型、PD-L1表達未知的人群。
綜上所述，對于EGFR、ALK突變的晚期肺癌，如果TMB高、PD-L1陽性，可以考慮免疫治療；或者當所有能用的靶向藥治療均告失敗，免疫治療聯(lián)合化療，或許優(yōu)于單獨的化療。
2
PD-L1抗體 vsPD-1抗體
到底有沒有區(qū)別？
這是一個老生常談的問題了。從理論上講，PD-1抗體同時阻斷了PD-1與PD-L1、PD-L2的關聯(lián)，而PD-L1抗體只阻斷PD-1與PD-L1的關聯(lián)，保留了PD-1與PD-L2的相互作用。而PD-L2對于維持肺部、胃腸道的免疫耐受非常重要。因此，PD-L1抗體可能比PD-1抗體，在肺和胃腸道方面的副作用上，可能更小。
但是，上述僅為理論預測，目前全世界范圍內(nèi)缺乏PD-1抗體與PD-L1抗體直接的、頭對頭的、雙盲隨機的、大型的臨床試驗數(shù)據(jù)，所以，PD-1和PD-L1誰更好，并沒有科學的臨床數(shù)據(jù)。
不過，今天，我們給大家分享兩項重磅的間接的回顧性比較數(shù)據(jù)，僅供參考。
2018年1月，美國埃默里大學Ramalingam SS教授領導的團隊，匯總了23項大型三期臨床試驗3284名患者接受PD-1抗體和2460名患者接受PD-L1抗體的毒副作用。兩組患者的基線特征基本平衡，接受PD-1抗體和PD-L1抗體治療的有效率基本無差異，總體人群的有效率分別為19%和18.6%。兩組總體的不良反應發(fā)生率也沒有差異，任何級別的不良反應發(fā)生總的概率分別是64%和66%。不過，接受PD-1抗體治療的患者，似乎發(fā)生免疫性炎癥，尤其是免疫肺炎的發(fā)生率，更高。免疫性炎癥的發(fā)生率，分別是16%和11%；免疫性肺炎的發(fā)生率分別是4%和2%——因此，似乎PD-L1抗體的確在更好地保持肺部免疫耐受上，更有優(yōu)勢。
2018年3月，意大利的Antonio Russo教授帶領的團隊，匯總了5項晚期肺癌接受PD-1抗體、PD-L1抗體的三期臨床試驗數(shù)據(jù)。這項研究一對一間接對比了O藥、K藥和T藥的相關情況。
O藥對比K藥：兩藥的有效率沒有差異，患者生存期沒有差異；不過，O藥相比于K藥總體的不良反應發(fā)生率略降低，而免疫性肺炎的發(fā)生率略高。
O藥對比T藥：兩藥有效率沒有差異，患者生存期沒有差異。不過，O藥相比于T藥總體不良反應發(fā)生率略降低。
K藥對比T藥：K藥相比于T藥，在PD-L1陽性人群中，似乎有效率更高，其他方面均無差異。
綜上所述，截止到目前，在沒有頭對頭大型數(shù)據(jù)之前，從間接對比數(shù)據(jù)來看，PD-1抗體和PD-L1抗體療效和副作用，基本是類似的。對于國內(nèi)的病友，如果經(jīng)濟條件允許，建議按照國內(nèi)外批準的適應癥來選擇藥物；而對于一小部分經(jīng)濟條件不允許的病友，或許直接按照藥品的價格進行選擇，也有一定的可取性。
參考文獻
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3.Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in AdvancedTriple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121.
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5.Looking for the best immune-checkpoint inhibitorin pre-treated NSCLC patients: An indirect comparison between nivolumab,pembrolizumab and atezolizumab.Int J Cancer. 2018 Mar;142(6):1277-1284
6.Comparison between PD-1/PD-L1 inhibitors(nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab) in pretreated NSCLC patients:Evidence from a Bayesian network model.Int J Cancer. 2018 Dec 1;143(11):3038-3040
