EGFR一直是免疫治療不可觸碰的“死角”，療效低不說，還容易引起超進(jìn)展等不良事件。不過，世界之大無奇不有，近期SCI就發(fā)表了一篇EGFR突變成功用O藥治療長達(dá)2年以上的案例，不僅長效，而且安全！重點(diǎn)是，患者的PDL1表達(dá)還是陰性。到底是什么原因造就了亮眼的療效？難道EGFR不能用PD1的咒語即將解除？今天就給大家分析這個(gè)案例及一篇新研究報(bào)道，看看PD1治療與EGFR之間的奧秘。
個(gè)案分享：
EGFR突變后線用O藥治療，兩年以上不復(fù)發(fā)
晚期EGFR突變肺腺癌患者，先后經(jīng)歷多次靶向及化療治療失敗
一72歲男性患者，既往吸煙（48包/年），診斷為局部晚期肺腺癌（cT1bN2M0，IIIA期），EGFR19del陽性，在進(jìn)行新輔助放化療（多西他賽+順鉑+46Gy放療）后做了右肺上葉切除手術(shù)。術(shù)后12個(gè)月出現(xiàn)腦部多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，遂行伽馬刀治療。又過了13個(gè)月，肺部出現(xiàn)多發(fā)病灶。由于EGFR19陽性，患者先后接受了多種治療方案，包括EGFR一代TKI（靶向藥）厄洛替尼，卡鉑+紫杉醇，多西他賽。其中，厄洛替尼（特羅凱）作為二線治療達(dá)到了持續(xù)7個(gè)月的部分緩解（PR），耐藥后穿插了多西他賽化療，進(jìn)展后再次用厄洛替尼治療了4個(gè)月。疾病再次進(jìn)展時(shí)，由于當(dāng)時(shí)3代TKI奧希替尼尚未獲批用于臨床，因此患者拒絕活檢做基因檢測。
縱使PDL1表達(dá)為陰性，后線用O藥的治療效果驚人，療效也持久
雖然手術(shù)標(biāo)本的PDL1表達(dá)檢測結(jié)果為陰性，但是患者還是接受了PD1單抗O藥（nivolumab，Opdivo）作為六線治療。O藥使用了7個(gè)周期后，影像學(xué)CT顯示肺部轉(zhuǎn)移灶、縱膈及鎖骨下淋巴結(jié)腫瘤都幾乎消失。目前，患者用O藥治療已經(jīng)持續(xù)了2年以上，并且未見腫瘤復(fù)發(fā)及嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。
上圖為CT下轉(zhuǎn)移性肺腫瘤，縱膈和鎖骨下淋巴結(jié)腫瘤的情況：圖A為O藥治療前，圖B為O藥治療兩年后。
探索腫瘤微環(huán)境，查明PD1起效原因
對患者腫瘤組織進(jìn)一步做病理檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中浸潤了CD8陽性淋巴細(xì)胞，以及表達(dá)CD68和PDL1的巨噬細(xì)胞。其中，CD68陽性的部分巨噬細(xì)胞也呈現(xiàn)CD206，而CD206是一種免疫抑制型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAMs）的標(biāo)志物。
上圖所示為PDL1陽性的M2巨噬細(xì)胞在PDL1陰性腫瘤組織中的情況。左列（A,C,E,G,I）和右列（B,D,F,H,J）分別為200和400倍鏡下的免疫組化結(jié)果。
案例分析：TAM的PDL1表達(dá)或?qū)⒊蔀镻D1的新型標(biāo)志物？！
本案例展示了O藥成功在后線挽救EGFR19del多線耐藥患者，雖然腫瘤PDL1表達(dá)為陰性，但卻發(fā)現(xiàn)布滿了C8D陽性T淋巴細(xì)胞，以及具有免疫抑制能力且表達(dá)PDL1的TAMs。目前對于EGFR突變肺癌患者，尚無與PD1療效正相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)。然而本案例提示，PDL1陽性的TAMs或許可預(yù)測O藥的療效。針對該案例，原作者給了幾個(gè)看法。
①EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是TKI，不是PD1：
免疫治療并不建議用于EGFR的初始治療。一項(xiàng)II期研究中PD1單抗K藥（pembrolizumab，Keytruda）一線治療PDL1陽性（表達(dá)≥1%）EGFR突變肺癌患者，因ORR（客觀有效率）只有9%（1/11），試驗(yàn)以失敗告終，停止招募。試驗(yàn)當(dāng)中就算有73%的患者為PDL1高表達(dá)（≥50%），也未能獲得滿意的結(jié)果。
②腫瘤微環(huán)境可能會(huì)影響免疫治療療效：
一項(xiàng)納入了EGFR-TKI耐藥的肺癌患者（n=25），使用O藥治療。亞組分析發(fā)現(xiàn)，大量的CD8陽性淋巴細(xì)胞及少量的FOXP3陽性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，與O藥的療效有關(guān)。
其他研究顯示，免疫抑制型的M2巨噬細(xì)胞的存在與肺癌治療預(yù)后更差相關(guān)。另外，研究也表明巨噬細(xì)胞可以阻礙CD8陽性T細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織及限制PD1單抗在肺鱗癌人體和大鼠細(xì)胞模型的療效。不過，當(dāng)巨噬細(xì)胞的PDL1表達(dá)為陽性時(shí)，就可能會(huì)發(fā)生極為有趣的現(xiàn)象。
研究顯示，PDL1表達(dá)陽性的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）的存在是與PDL1單抗的更佳治療療效有關(guān)（包括肺癌）。而這種PD1單抗療效與PDL1陽性巨噬細(xì)胞呈正相關(guān)的情況也在黑色素瘤研究中有相關(guān)報(bào)道。
本案例中，部分CD68陽性巨噬細(xì)胞同時(shí)也是CD206陽性。而CD206陽性又是免疫抑制型TAMs的標(biāo)志物，因此研究者認(rèn)為本案例如此優(yōu)異的療效可能是基于：TAMs雖然抑制了CD8陽性淋巴細(xì)胞，不過O藥可以與具有PDL1表達(dá)的M2巨噬細(xì)胞結(jié)合，抑制了其負(fù)相互作用，CD8陽性淋巴細(xì)胞被釋放，攻擊腫瘤。還有一種可能性，就是O藥促進(jìn)了巨噬細(xì)胞從M2型極化成M1型（M1為免疫促進(jìn)型），M1型巨噬細(xì)胞對腫瘤進(jìn)行殺傷。因此，PD1/PDL1單抗對巨噬細(xì)胞的免疫活化可能是PDL1表達(dá)陰性腫瘤患者的起效原因。
巨噬細(xì)胞上PDL1表達(dá)陽性是這一切的關(guān)鍵！起到了扭轉(zhuǎn)局勢的作用。因此除了腫瘤組織上的PDL1表達(dá)，TAMs上的PDL1表達(dá)也可能是另一個(gè)免疫治療的biomarker（生物標(biāo)志物）。不過到底適不適用與EGFR+患者？雖然本案例治療成功，但仍需更強(qiáng)證據(jù)級別的研究進(jìn)行證實(shí)。
除了腫瘤微環(huán)境，近期EGFR突變的PD1治療探索有另一驚人發(fā)現(xiàn)，即不同的突變亞型對PD1的療效有明顯差異，難道特定亞型的EGFR患者可以用PD1了？下面一起看看。
另一勁爆發(fā)現(xiàn)：
EGFR21突變用PD1，療效明顯優(yōu)于19del！
一項(xiàng)國外回顧性研究納入了46例EGFR 21-L858R，80例19del及212例EGFR陰性患者，都使用PD1單抗治療。
有效率相比，21突變優(yōu)于19del
EGFR陰性患者用PD1治療的ORR為22%，療效最佳。EGFR-L858R的ORR為16%，優(yōu)于19del的7%。從結(jié)果來看，EGFR陰性及L858R陽性患者的ORR差值并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.42），也意味著兩者用PD1的療效無差別；而19del的ORR明顯低于EGFR陰性組（P=0.002）。
PFS（無進(jìn)展生存期）相比，EGFR陰性優(yōu)于陽性
與EGFR陰性患者相比，L858R及19突變的中位PFS明顯更低。
生存時(shí)間相比，19突變最短
三組比較，EGFR陰性及L858R突變的患者中位OS（總生存期）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.69）。不過，19del組的中位OS較EGFR陰性明顯縮短（P=0.03），死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了31%。
EGFR亞型不同，用PD1療效不同，而21突變療效優(yōu)于19。該研究結(jié)果非常有趣，提示我們對于多線靶向耐藥的患者，21突變可能比19突變嘗試PD1治療能帶來更多獲益。
總結(jié)
EGFR突變一般不建議用PD1治療，但似乎也有例外，而且有規(guī)律可循。除了PDL1及TMB，在以上從O藥長獲益的患者中告訴我們，biomarker探索無窮盡，腫瘤微環(huán)境可能也是一個(gè)單獨(dú)的PD1療效預(yù)測指標(biāo)。另外，不同EGFR亞型對PD1的療效也有一定差異，不過只是初步結(jié)果，仍需更可靠的證據(jù)來支撐。因此，目前還是建議EGFR突變患者首選TKI治療。PD1單抗與EGFR日后能檫出怎么樣的火花？我們拭目以待。
