專利名稱：一種降血壓藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種降血壓藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血壓病為老年高發(fā)病，致殘率及病死率高，目前國(guó)際高血壓聯(lián)盟的觀點(diǎn)是，只要病人能耐受，盡可能降至正常水平，還認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量脫水藥物安全有效。臨床有多類藥物控制，但是單一藥物效果較差，且藥物副作用較多。
尼群地平系第二代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，有明顯擴(kuò)張外周血管作用，適用于各期高血壓，但是單用效果差，易產(chǎn)生耐藥性。
鹽酸哌唑嗪為α1-受體阻止劑，也能選擇性阻止外周小靜脈及靜脈突觸后膜α1-受體，它不影響α2受體，使血管擴(kuò)張，降壓時(shí)不引起心動(dòng)過(guò)速，不影響腎功能，不升高血脂和血糖，適用于輕中高血壓或腎型高血壓，單用效果差，也易產(chǎn)生耐藥性。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種降血壓藥物組合物。
降血壓藥物組合物A，有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份、氫氯噻嗪25份及其輔料組成。
上述輔料含有淀粉136份，糖粉72份、糊精36份，硬脂酸鎂3份、滑石粉6份。
降血壓藥物組合物B，有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份及其輔料組成。
上述輔料含有淀粉99份，糖粉48份、糊精25份，硬脂酸鎂2份、滑石粉4份。
降血壓藥物組合物的制作方法如下(1)制粒按所需重量份數(shù)稱取有效成份尼群地平、鹽酸哌唑嗪或氫氯噻嗪，及輔料淀粉、糖粉、糊精混合均勻。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液將其制成軟材，按制藥標(biāo)準(zhǔn)軟材達(dá)到“手握成團(tuán)，指彈易散”，然后用搖擺式顆粒機(jī)制粒。上述5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液的制備方法為稱取5克聚乙烯吡烙烷酮，溶解在100毫升的無(wú)水乙醇中，因其中5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液在烘干過(guò)程中全部蒸發(fā)，因此其重量可以忽略不計(jì)。糖粉為蔗糖粉碎后過(guò)100目篩得到的細(xì)粉，加它的目的是為了增加壓片時(shí)顆粒的可壓性。
(2)烘干將顆粒在100℃下烘干。
(3)整粒干燥后，用整粒機(jī)整粒。
(4)混合，壓片加入硬脂酸鎂和滑石粉，混勻后，用沖頭壓成每片100mg～150mg的片劑。
以下為鹽酸哌唑嗪，雙氫氯噻嗪制成復(fù)方制劑組方依據(jù)一、單體分析通過(guò)分析單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，得出在復(fù)方制劑中，尼群地平、鹽酸哌唑嗪、氫氯噻嗪之間不會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生變化。
尼群地平為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5吡啶二甲酸甲乙酯。
分子式C18H20N206分子量360.37按干燥品計(jì)算，含C18H20N206不得少于99.0％。
性狀本品為黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味；遇光易變質(zhì)。
本品在丙酮或氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。
熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)為156～159℃。本品吸收良好，蛋白結(jié)合率98％，半衰期為2小時(shí)，近期更敏感的設(shè)備測(cè)定半衰期為10-20小時(shí)，本品口服吸收良好，口服后30分鐘收縮壓開(kāi)始下降，60分鐘舒張壓開(kāi)始下降，降壓作用在1-2小時(shí)最大，持續(xù)6-8小時(shí)，本品在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物70％經(jīng)腎排泄，8％經(jīng)糞排出。
鹽酸哌唑嗪為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽。
分子式C19H21N504.HCl分子量419.87按干燥品計(jì)算，含C19H21N504·HCl不得少于98.0％。
性狀本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。
本品在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。本品吸收完全，生物利用度50％-80％，蛋白結(jié)合率97％，本品口服吸收后2小時(shí)血壓開(kāi)始下降，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1-3小時(shí)，半衰期2-3小時(shí)，持續(xù)作用10小時(shí)。本品主要通過(guò)去甲基化和共價(jià)鍵結(jié)合形式在肝臟內(nèi)代謝，隨糞便和膽汁排泄，尿中僅占6％-10％，5％-11％以原形排出；心力衰竭時(shí)，清除率比正常為慢，不能被透析清除。
氫氯噻嗪為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。分子式C7H8ClN304S2
分子量297.74按干燥品計(jì)算，含C7H8ClN304S2應(yīng)為98.5％～101.5％。
性狀本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。
本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氫氧化鈉溶液中溶解。
熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)為265～273℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。
該藥作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部(遠(yuǎn)曲小管開(kāi)始部位)抑制NaCL的再吸收，此段Na+量達(dá)原尿Na+的10％～15％，尿中除含較多的Cl-及Na+外，還含K+。該藥口服吸收良好，生物利用度約70％，有較大Vd，半衰期為8-10小時(shí)，在體內(nèi)不被代謝，主要通過(guò)腎臟排泄，少量由膽汁排泄，可通過(guò)胎盤(pán)。
通過(guò)以上單體分析，各個(gè)單體均為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，在相互之間不會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，之間沒(méi)有相互的影響，化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的條件都不滿足，因此，復(fù)方制劑組方科學(xué)合理。
二、復(fù)方制劑與輔料之間的分析制片時(shí)加用輔料的目地在于確保降壓物料的流動(dòng)性、潤(rùn)滑性、可壓性及其成品的崩解性等。輔料選用不當(dāng)或用量不適，不但可能影響制片過(guò)程，而且對(duì)片劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性及其療效的發(fā)揮有一定甚至重要影響。片劑輔料必須具有較高的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥及其他輔料起反應(yīng)，不影響主藥的釋放、吸收和含量測(cè)定，對(duì)人體無(wú)害，且價(jià)廉易得。
本發(fā)明崩解劑采用淀粉，適用于不溶性或微溶性藥物的片劑，用前100℃干燥1h；干燥粘合劑采用糊精，主要使粉粒表面粘合；潤(rùn)滑劑采用硬脂酸鎂和滑石粉有助流性、抗粘著性良好。
通過(guò)分析研究使用尼群地平，鹽酸哌唑嗪，雙氫氯噻嗪制成復(fù)方制劑，不會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生變化。在制劑過(guò)程中使?jié)櫇駝┡c粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等鋪料時(shí)，均不與鋪料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)也不會(huì)發(fā)生變化，為復(fù)方制劑組方提供了理論依據(jù)。從藥理作用、配伍禁忌、復(fù)方制劑與鋪料之間、臨床應(yīng)用等多因素分析均存在合理性，聯(lián)合用藥效果明顯，克服了單用尼群地平、鹽酸哌唑嗪和雙氫氯噻嗪藥物，卻存在效果差，易耐藥等缺點(diǎn)。
本發(fā)明的藥物組合物的服用方法首次在睡眠前服用降血壓藥物B半片，以后當(dāng)血壓在偏高水平時(shí)，次日清晨服用降血壓藥物A一片，下午服用降血壓藥物B半片；當(dāng)血壓在較高水平時(shí)，次日清晨服用降血壓藥物A一片，中午和下午各服用降血壓藥物B半片；當(dāng)血壓仍難控制時(shí)，次日清晨服用降血壓藥物A一片，中午和下午各服用降血壓藥物B一片。
臨床效果治療60例病員，高血壓病人經(jīng)初步分析屬高血壓II期和III期。對(duì)2級(jí)高血壓(160～179/100～109mmHg)，首次在睡眠前服用降血壓藥物B半片，次日清晨服用降血壓藥物A一片，中午和下午各服用降血壓藥物B半片。血壓降至正常水平時(shí)，改為下午降血壓藥物B半片。
對(duì)3級(jí)高血壓(≥180/110mmHg)，首次在睡眠前服用降血壓藥物B半片，次日清晨服用降血壓藥物A一片，中午和下午各服用降血壓藥物B一片。血壓降至正常水平時(shí)，中午和下午改服用降血壓藥物B半片。
每周測(cè)量一至二次血壓，療程最短為6個(gè)月，最長(zhǎng)48個(gè)月，每天測(cè)量血壓二次，作為治療前后對(duì)比。治療前后的血壓，以前和以后的各三次血壓平均值作為對(duì)比。
60例病員，男性35例，女性25例，年齡最大70歲，年齡最小42歲。大多數(shù)病員反映，癥狀減輕較為明顯，對(duì)肝、腎功能和造血系統(tǒng)均未發(fā)現(xiàn)不良影響。
療效標(biāo)準(zhǔn)按1964年全國(guó)心血管會(huì)議制訂的標(biāo)準(zhǔn)判定顯著療效系指(1)服藥后舒張壓降低20毫米汞柱以上，并降至正常范圍；(2)舒張壓降低30毫米汞柱以上。
有效系指(1)舒張壓降至正常范圍，下降實(shí)際數(shù)為10-19毫米汞柱；(2)舒張壓下降10-19毫米汞柱，但未降至正常范圍，而收縮壓下降30毫米汞柱以上；(3)舒張壓下降20-29毫米汞柱，但未降至正常范圍。
無(wú)效系指血壓下降未達(dá)上述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者。
結(jié)果在60例病人中，顯著療效52人，占86.6％；有效7人，占11.7％；無(wú)效1人，占1.7％；總有效率為98.3％，說(shuō)明該藥有肯定的降壓效果。
III期高血壓患者的用藥顯示，總有效率為96.5％，其中顯效占88.6％，有效占7.9％，說(shuō)明本發(fā)明不僅對(duì)II期高血壓有效，而且對(duì)合并明顯心、腦、腎臟器衰竭的III期患者也有良好的治療效果。本發(fā)明效果確切，作用溫和、持久、副作用輕微。在控制血壓過(guò)程中，患者主觀感覺(jué)舒適，對(duì)中、重高血壓療效尤為適合。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。
實(shí)施例1一種降血壓藥物組合物A，有效成份按重量份由尼群地平20公斤、鹽酸哌唑嗪2公斤、氫氯噻嗪25公斤組成；輔料含有淀粉136公斤，糖粉72公斤、糊精36公斤，硬脂酸鎂3公斤、滑石粉6公斤。
組合物A的制作方法如下(1)制粒按所需重量份數(shù)稱取有效成份尼群地平、鹽酸哌唑嗪、氫氯噻嗪、淀粉、糖粉、糊精混合均勻。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液將其制成軟材，用搖擺式顆粒機(jī)制粒。上述5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液的制備方法為稱取5克聚乙烯吡烙烷酮，溶解在100毫升的無(wú)水乙醇中，因其中5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液在烘干過(guò)程中全部蒸發(fā)，因此其重量可以忽略不計(jì)。糖粉為蔗糖粉碎后過(guò)100目篩得到的細(xì)粉，加它的目的是為了增加壓片時(shí)顆粒的可壓性。
(2)烘干將顆粒在100℃下烘干。
(3)整粒干燥后，用整粒機(jī)整粒。
(4)混合，壓片然后加入硬脂酸鎂和滑石粉，混勻后，用直徑為7毫米的7號(hào)沖頭壓片制成每片150mg的片劑。
實(shí)施例2一種降血壓藥物組合物B，有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份；輔料含有淀粉99份，糖粉48份、糊精25份，硬脂酸鎂2份、滑石粉4份。
組合物B的制作方法如下(1)制粒按所需重量份數(shù)稱取有效成份尼群地平、鹽酸哌唑嗪、淀粉、糖粉、糊精混合均勻。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液將其制成軟材，用搖擺式顆粒機(jī)制粒。上述5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液的制備方法為稱取5克聚乙烯吡烙烷酮，溶解在100毫升的無(wú)水乙醇中，因其中5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液在烘干過(guò)程中全部蒸發(fā)，因此其重量可以忽略不計(jì)。糖粉為蔗糖粉碎后過(guò)100目篩得到的細(xì)粉，加它的目的是為了增加壓片時(shí)顆粒的可壓性。
(2)烘干將顆粒在100℃下烘干。
(3)整粒干燥后，用整粒機(jī)整粒。
(4)混合，壓片然后加入硬脂酸鎂和滑石粉，混勻后，用直徑為6毫米的6號(hào)沖頭壓片制成每片100mg的片劑。
權(quán)利要求
1.一種降血壓藥物組合物A，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份、氫氯噻嗪25份組成。
2.一種降血壓藥物組合物A，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份、氫氯噻嗪25份組成；輔料含有淀粉136份，糖粉72份、糊精36份，硬脂酸鎂3份、滑石粉6份。
3.一種降血壓藥物組合物B，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份。
4.一種降血壓藥物組合物B，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、鹽酸哌唑嗪2份；輔料含有淀粉99份，糖粉48份、糊精25份，硬脂酸鎂2份、滑石粉4份。
5.如權(quán)利要求1～4所述降血壓藥物組合物的制作方法如下(1)制粒按所需重量份數(shù)稱取有效成份尼群地平、鹽酸哌唑嗪或氫氯噻嗪，及輔料淀粉、糖粉、糊精混合均勻。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液將其制成軟材，用搖擺式顆粒機(jī)制粒。(2)烘干將顆粒在100℃下烘干。(3)整粒干燥后，用整粒機(jī)整粒。(4)混合，壓片加入硬脂酸鎂和滑石粉，混勻后，用沖頭壓成每片100mg～150mg的片劑。
6.如權(quán)利要求1～6所述組合物的服用方法，其特征在于首次在睡眠前服用降血壓藥物B半片，以后當(dāng)血壓在偏高水平時(shí)，次日清晨服用降血壓藥物A一片，下午服用降血壓藥物B半片；當(dāng)血壓在較高水平時(shí)，次日清晨服用降血壓藥物A一片，中午和下午各服用降血壓藥物B半片；當(dāng)血壓仍難控制時(shí)，次日清晨服用降血壓藥物A一片，中午和下午各服用降血壓藥物B一片。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種降血壓藥物。本發(fā)明有效成份為尼群地平、鹽酸哌唑嗪或氫氯噻嗪；輔料采用淀粉，糖粉、糊精，硬脂酸鎂、滑石粉等，制成兩種復(fù)方降壓片劑，根據(jù)具體情況配合服用。作用溫和、持久、副作用輕微。在控制血壓過(guò)程中，患者感覺(jué)舒適，對(duì)中、重高血壓療效尤為顯著。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1810243SQ20061004440
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2006年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日
發(fā)明者王成江, 苗秀蘭, 姜金凱, 王玉震 申請(qǐng)人:王成江
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