肝癌治療的“消滅與改造并舉”策略
文獻(xiàn)出處：實(shí)用肝臟病雜志２０15年3月第18卷第2期
作者：湯釗猷院士（湯釗猷yóu，中國(guó)工程院院士，著名腫瘤外科專家，原國(guó)際癌癥大會(huì)腫癌會(huì)主席。復(fù)旦大學(xué)肝瘤研究所所長(zhǎng)、教授，從事肝癌臨床診治和基礎(chǔ)性研究，自1968年起領(lǐng)導(dǎo)我國(guó)肝癌研究，使我國(guó)肝癌臨床診治水平長(zhǎng)期處于國(guó)際領(lǐng)先地位。）
百年抗癌戰(zhàn)（包括肝癌治療）的目標(biāo)是“消滅”腫瘤，雖取得進(jìn)展，但距攻克癌癥尚遠(yuǎn)。癌癥的早診早治（也主要是消滅腫瘤）雖大幅提高了療效，但要進(jìn)一步提高就十分困難。為此，光“消滅”不夠，還要“改造”。2011年湯釗猷院士出版了《消滅與改造并舉–院士抗癌新視點(diǎn)》的高級(jí)科普書，正是為此目的而寫。以下是此書提出的六個(gè)要點(diǎn)。
1 提倡“消滅與改造并舉”，以補(bǔ)充“斬盡殺絕”的抗癌戰(zhàn)略
業(yè)已證明，在肝癌治療中，無論哪一種消滅腫瘤療法（全肝切除肝移植、肝癌切除、射頻消融、肝動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞、放療、化療和分子靶向治療），都難以百分之百消滅腫瘤。臨床認(rèn)為完美的根治術(shù)也無法保證后來不出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因?yàn)檫€有循環(huán)血中的癌細(xì)胞（CTC）。多年的實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)，在根治性治療后，繼續(xù)用消滅腫瘤的療法（化療栓塞、放療、化療和分子靶向治療）去預(yù)防轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，成效多不理想。。各種消滅肝癌療法的療效已接近其高限：例如小肝癌作肝移植5年生存率難以突破80%，小肝癌切除的5年生存率也難以突破50%～60%，小肝癌射頻消融的5年生存率也難超過40%～50%。這好比用手榴彈去追殺瓷器店里的極少數(shù)老鼠，損失大而效益差。為此，要尋找“消滅”以外的辦法。2009 年Gatenby 在《自然》發(fā)表了關(guān)于改變抗癌戰(zhàn)略的文章說“與其消滅腫瘤，不如控制腫瘤，消滅腫瘤會(huì)促進(jìn)其抵抗和復(fù)發(fā)”。然而，光控制而不消滅，恐也不全面。為此，筆者主張“消滅與改造并舉”，除已有的殺癌療法外，還包括改造殘癌，使之改邪歸正，帶瘤生存；改造微環(huán)境，特別是改善癌細(xì)胞
所處的免疫與炎癥微環(huán)境；更要改造機(jī)體，以提高抗癌能力。
2 提醒“消滅腫瘤療法”是雙刃劍
筆者單位近年實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，所有以消滅腫瘤為目標(biāo)的療法，如手術(shù)切除、放療、化療、肝動(dòng)脈結(jié)扎、射頻消融、分子靶向治療（索拉菲尼）等，均可促進(jìn)殘癌的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果，都已在SCI 雜志發(fā)表，包括影響因子較高的Gastroenterology、Clin Cancer Res 和Angiogenesis等。這種認(rèn)識(shí)主要是基于缺氧、炎癥和免疫抑制會(huì)誘導(dǎo)上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并伴有一系列分子改變。2014 年Hanahan 在《柳葉刀》發(fā)表“抗癌戰(zhàn)的反思”文章，也認(rèn)為“40年的抗癌戰(zhàn)并未取得成功，靶向治療也非根治和持久，因癌被攻擊而產(chǎn)生對(duì)抗”。
3. 提倡改造殘癌要“恩威并施”
在存在較多殘癌的情況下，繼續(xù)追殺是一個(gè)選項(xiàng)。但正如對(duì)待犯罪分子一樣，除鎮(zhèn)壓外，還需有改造的政策和給出路的政策。例如在基本消滅腫瘤后，合并應(yīng)用分化誘導(dǎo)治療（如三氧化二砷、全反式維甲酸、
中藥小復(fù)方松友飲等），以“策反”癌細(xì)胞；合并應(yīng)用抗炎治療（如阿司匹林、唑來膦酸等），以改善癌細(xì)胞所處的微環(huán)境，就如同改善社會(huì)治安環(huán)境也有助減少犯罪一樣。但要注意，分化誘導(dǎo)和抗炎治療本身均無直接殺癌作用，單獨(dú)用此對(duì)付大的腫瘤難以發(fā)揮作用。
在微環(huán)境中，血管生成、血流通暢也是重要組成。同樣一條道路，如果到處有違章設(shè)攤，管理混亂，必然導(dǎo)致運(yùn)輸不暢，供給不足。如同癌細(xì)胞缺氧，必導(dǎo)致其爭(zhēng)搶（促進(jìn)轉(zhuǎn)移）。這樣，使血管通暢（如丹參酮IIA 有助血管內(nèi)皮正?；寡毫鲿常ò⑺酒チ?、波立維的抗血小板治療、華法林的抗凝治療），也同樣有助減少癌轉(zhuǎn)移。
4. 提倡“改造殘癌與改造機(jī)體并重”
百余年的抗癌戰(zhàn)是建立在病理學(xué)的基礎(chǔ)上，一旦顯微鏡證實(shí)為癌細(xì)胞，便千方百計(jì)去消滅它，將抗癌戰(zhàn)視為局部戰(zhàn)爭(zhēng)。久而久之，變成“治癌”而不是“治療癌癥病人”。近年，越來越多的資料提示癌癥是全身性病變。為此，上述Hanahan 也提出“抗癌戰(zhàn)也需要全方位的新視野”。改造機(jī)體，關(guān)注全身性干預(yù)，離不開對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的干預(yù)以及對(duì)代謝的干預(yù)。已有不少資料（Ondicova & Mravec，LancetOncol，2010）證實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥發(fā)病中的作用；心理社會(huì)因素（如應(yīng)激）可調(diào)控癌細(xì)胞的基因演變，交感神經(jīng)系統(tǒng)促癌轉(zhuǎn)移（Cole，Brain Behav Immun，2013）；應(yīng)激可使乳癌轉(zhuǎn)移潛能增加30 倍（Sloan et al，CancerRes，2010）；阻斷劑可減慢多種實(shí)體瘤的進(jìn)展（Cole &Sood，Clin Cancer Res，2012）；多巴胺激動(dòng)劑也有助術(shù)后腫瘤控制（Sughrue et al，Pituitary，2009）等，都是值得關(guān)注的神經(jīng)系統(tǒng)干預(yù)線索。繞開腫瘤抗原的難題，能提高免疫細(xì)胞的抗癌能力的新藥Yervoy，可使癌癥免疫治療得以復(fù)蘇（Heger，Nat Med，2012）；筆者等發(fā)現(xiàn)的干擾素作為癌癥術(shù)后輔助治療已得到認(rèn)可（Wang et al，Hepatology，2000）。雌激素（通過IL-6 通路）、雄激素、甲狀腺激素均與肝癌有關(guān)。為此，內(nèi)分泌干預(yù)也值得研究。癌癥是代謝蛻變（Krall & Christofk，Nature，
2013），ATP 消耗、脂肪代謝、糖代謝、抑癌基因PTEN突變（Leslie & den Hertog，Cell，2014）均與癌癥密切關(guān)聯(lián)，提示代謝干預(yù)的潛力。
5 提倡改造機(jī)體要全身性干預(yù)和調(diào)動(dòng)患者積極性雙管齊下
上面說的是通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝進(jìn)行外來的干預(yù)。過去醫(yī)生看病，常忽略調(diào)動(dòng)病人的主觀能動(dòng)性。事實(shí)上，人體有巨大的修復(fù)能力。筆者以為，改造機(jī)體是抗癌戰(zhàn)（包括肝癌治療）的治本之道，既要應(yīng)用外來的干預(yù)，更要重視調(diào)動(dòng)病人積極性，雙管齊下。筆者觀察到一些病人，雖手術(shù)切除肝癌，但病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌已侵犯血管，屬轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高危人群，但不少術(shù)后堅(jiān)持游泳的病人多年后未見轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，從而使我在《消滅與改造并舉》書中提出了“游泳和買菜能否作為處方”的疑問。不久前，筆者單位的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，讓荷肝癌小鼠適度游泳，其生存期比對(duì)照組延長(zhǎng)，而過度游泳者則生存期比對(duì)照組縮短。究其原因，發(fā)現(xiàn)適度游泳者多巴胺明顯增高，提示神經(jīng)系統(tǒng)
起重要作用。為此，調(diào)動(dòng)病人的積極能動(dòng)性，可能產(chǎn)生內(nèi)源性抗癌因子（如多巴胺），起到與外源治療相輔相成的效果。
6 提倡“匯東西方思維精髓，發(fā)展有中國(guó)特色抗癌之路”，特別是符合國(guó)情，能多快好省治療肝癌的辦法
在東方思維精髓中，《孫子兵法》是值得參考的。例如孫子在“謀攻篇”中說：“用兵之法，全國(guó)為上，破國(guó)次之”。這好比比起可能需要幾十萬軍民死傷的硬攻才能取得已嚴(yán)重破壞的古城，北平的和平解放要好得多。孫子又說：“百戰(zhàn)百勝，非善之善者也；不戰(zhàn)而屈人之兵，善之善者也”。那末，怎樣才能通過非戰(zhàn)手段取勝呢？在抗癌戰(zhàn)中，怎樣才能不用殺癌療法而又能取勝呢？孫子又說：“上兵伐謀，其次伐交，再次伐兵，其下攻城，攻城之法為不得已”。這些都強(qiáng)調(diào)“非戰(zhàn)取勝”的道理。為此，抗癌戰(zhàn)中，除過去百年研究的“消滅
戰(zhàn)略”外，值得關(guān)注“改造戰(zhàn)略”的研究，以補(bǔ)充“消滅戰(zhàn)略”的不足。當(dāng)事物發(fā)展到一個(gè)階段而停滯不前的時(shí)候，我們便需要思考變革，不變革就難以突破瓶頸，便難于繼續(xù)前進(jìn)。
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