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細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，其特征為依賴于半胱天冬酶-1（caspase-1），并伴有大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡作為一種新的促炎程序性細(xì)胞死亡方式，與細(xì)胞凋亡在細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變和發(fā)生機(jī)制上都有明顯區(qū)別，并與阿爾茲海默癥和2型糖尿病等疾病相關(guān)。但與凋亡不同的是，細(xì)胞發(fā)生焦亡時(shí)細(xì)胞膜上形成眾多1~2 nm的孔隙，使細(xì)胞膜失去完整性，導(dǎo)致細(xì)胞膜失去調(diào)控物質(zhì)進(jìn)出的能力，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜溶解，釋放出細(xì)胞內(nèi)容物，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。同時(shí)細(xì)胞在發(fā)生焦亡的同時(shí)會(huì)釋放出白細(xì)胞介素-1β(IL -1β)和白細(xì)胞介素-18(IL -18)，募集更多的炎癥細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。如圖1所示為細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞焦亡在掃描電鏡下的形態(tài)學(xué)差異。表1、2具體闡釋了細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞焦亡功能等方面的差異。

表2.細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡的功能差異

細(xì)胞焦亡機(jī)制分為經(jīng)典途經(jīng)和非經(jīng)典途經(jīng)。在經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑中，NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等炎癥小體被激活后將活化并裂解Pro-Caspase-1形成具有活性的Caspase-1，Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白形成具有活性的N端與C端，N端促使細(xì)胞膜穿孔、細(xì)胞死亡；同時(shí)Caspase-1還可以處理pro-IL-1β形成有活性的IL-1β，釋放到細(xì)胞外擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。NLRP1炎癥小體同樣介導(dǎo)經(jīng)典焦亡途徑，但GSDMD蛋白是否參與依賴NLRP1炎癥小體的經(jīng)典焦亡途徑尚不得知。在受到脂多糖(LPS)刺激后，Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11可以與LPS直接結(jié)合并啟動(dòng)焦亡進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔、細(xì)胞溶解死亡并出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞這種依賴于Caspase-4/5/11的細(xì)胞死亡方式稱為非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡。在非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑中，LPS可以直接與Capase-4/5/11結(jié)合，一方面，活化的Caspase-4/5/11可以裂解GSDMD蛋白，GSDMD蛋白N端既可以介導(dǎo)細(xì)胞膜溶解與細(xì)胞焦亡，還可以激活NLRP3炎癥小體來(lái)活化Caspase-1，最終產(chǎn)生IL-1β并外釋；另一方面，活化的Caspase-4/5/11激活通道Pannexin-1，釋放ATP以開(kāi)放胞膜通道P2X7，使細(xì)胞膜形成小孔誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，激活的Pannexin-1還通過(guò)外釋K⁺激活NLRP3炎癥小體，最終產(chǎn)生IL-1β并外釋。

圖2.細(xì)胞焦亡機(jī)制

最新的研究具體闡釋了炎癥小體激活caspase-1新的機(jī)制，如圖3。

圖3.炎癥小體激活caspase-1機(jī)制

caspase-1會(huì)被NLRs家族的炎癥小體激活，分別是NLRC4和murine NLRP1b以及NLRP3。（1）NLRC4和murine NLRP1b包含CARD結(jié)構(gòu)域可以與caspase-1的CARD結(jié)構(gòu)域之間直接結(jié)合，從而激活caspase-1。NLRc家族包含CARD,Pyrin，NOD，WD40或者LRR結(jié)構(gòu)域，CARD結(jié)構(gòu)域?yàn)?/span>Caspase招募蛋白結(jié)構(gòu)域。（2）NLRP3包含Pyrin信號(hào)結(jié)構(gòu)域能夠與ASC的Pyrin信號(hào)結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，然后因?yàn)?/span>ASC蛋白包含的另一個(gè)結(jié)構(gòu)域?yàn)?/span>CARD，因此可以招募caspase-1與之CARD結(jié)合從而激活caspase-1。ASC是為Pyrin結(jié)構(gòu)域的適配器蛋白，它包含兩個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)域Pyrin信號(hào)結(jié)構(gòu)域和CARD結(jié)構(gòu)域。（3）AIM2也可以形成炎癥小體，它包含HIN200和Pyrin結(jié)構(gòu)域，可以與NLRP3激活的方式一樣，先與ASC蛋白的結(jié)構(gòu)域結(jié)合之后招募caspase-1，從而激活caspase-1。

三、細(xì)胞焦亡與疾病

細(xì)胞溶解是細(xì)胞焦亡發(fā)生的最終狀態(tài)。細(xì)胞焦亡本質(zhì)上是一種程序性壞死，細(xì)胞膜形成孔洞，細(xì)胞逐漸膨脹至細(xì)胞膜破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞的內(nèi)容物釋放至細(xì)胞外間隙，激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。

在感染性疾病中，細(xì)胞焦亡雖有利于機(jī)體清除病原微生物防御傷害，但所募集的大量炎癥細(xì)胞將引起炎癥擴(kuò)大反應(yīng)，可能造成內(nèi)毒素性休克等更嚴(yán)重的癥狀。

在神經(jīng)系統(tǒng)類疾病近年來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)帕金森癥、阿爾茲海默癥、亨廷頓舞蹈癥、血巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎及神經(jīng)炎伴退行性神經(jīng)功能缺損等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展依賴于Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞焦亡。

動(dòng)脈粥樣硬化形成的核心因素即氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)，oxLDL可以引起細(xì)胞脂質(zhì)沉積并促使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成富含膽固醇的泡沫細(xì)胞。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)oxLDL通過(guò)CD36分子介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，而ROS可以激活依賴NLRP 3炎癥小體的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑使Caspase-1活化，在巨噬細(xì)胞死亡的同時(shí)募集更多的炎癥細(xì)胞從而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。此外，細(xì)胞焦亡還參與心肌梗死，心臟缺血再灌注損傷，糖尿病心肌病等疾病。

目前對(duì)細(xì)胞焦亡的研究才剛剛起步，無(wú)論是致病機(jī)制還是其在疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的作用與地位都有待進(jìn)一步更細(xì)致的研究，相信對(duì)細(xì)胞焦亡機(jī)制的深入探索可以為疾病的治療尋找到新的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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